注射用头孢他啶阿维巴坦钠（泰定平）

Ceftazidime and Avibactam Sodium for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年9月30日

成份

本品为复方制剂，其组份为头孢他啶（相当于头孢他啶 C₂₂H₂₂N₆O₇S₂ 2.0 g）和阿维巴坦钠（相当于阿维巴坦 C₇H₁₁N₃O₆S 0.5 g）。

头孢他啶 

化学名称：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物 

化学结构式：

分子式：C₂₂H₃₂N₆O₁₂S₂

分子量：636.7

阿维巴坦钠 

化学名称：[(2 S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]硫酸钠 

化学结构式：

分子式：C₇H₁₀N₃O₆SNa 

分子量：287.23

辅料：无水碳酸钠。

规格

2.5 g（C₂₂H₂₂N₆O₇S₂ 2.0 g 与 C₇H₁₁N₃O₆S 0.5 g）

适应症

1. 复杂性腹腔内感染（cIAI）

本品适用于联合甲硝唑治疗 18 岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌。

2. 医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）

本品适用于治疗 18 岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、 粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。

3. 在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。

本适应症是基于头孢他啶单独用药的经验以及对头孢他啶/阿维巴坦的药代动力学-药效学关系的分析。具有丰富治疗感染性疾病经验的医生方可使用本品用于本适应症的治疗。

为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品仅适用于治疗确诊或高度怀疑由敏感细菌所致的感染。应当依据新的培养和药敏结果选择或调整药物。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和耐药性分析可能有助于经验性选择治疗。

用法用量

剂量 

表 1 中显示了估计肌酐清除率（eCrCL）>50 mL/min 患者中推荐的静脉给药剂量¹（见【注意事项】和【药代动力学】）。

特殊人群

老年人

老年人无需调整剂量（见【药代动力学】）。

肾功能损伤患者

轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（50 mL/min＜eCrCL ≤ 80 mL/min）（见【药代动力学】）。 

表 2 中显示了 eCrCL ≤ 50 mL/min 患者的推荐剂量调整，对于肾功能处于变化中的患者，应至少每天监测 CrCL，并相应地调整本品剂量（见【注意事项】和【药代动力学】）。

肝功能损伤患者

肝功能损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。

儿童群体

尚未确立在 18 岁以下儿童及青少年中的有效性和安全性。

给药方式

静脉输注 120 分钟，输液体积为 100 mL。

给药前复溶和稀释的说明如下：

特殊处置和其他操作注意事项

本品必须用注射用水复溶，复溶后的浓缩液应立即稀释使用。复溶溶液为淡黄色，且无颗粒。

应使用标准的无菌技术配制溶液和给药。

1. 将注射器针头插入小瓶，并注射 10 mL 无菌注射用水。

2. 抽出针头，并摇晃小瓶直至溶液澄清。

3. 在药品溶解前不要插入针头放气。溶解后再将针头插入小瓶以释放内部压力。

4. 立即将所配溶液（约 12.0 mL）全部转移至输液袋中。根据头孢他啶和阿维巴坦的含量分别为 167.3 mg/mL 和 41.8 mg/mL，将适当体积的溶液转移至输液袋中可获得减低的剂量。6.0 mL 或 4.5 mL 溶液可分别获得 1.25 g（1 g/0.25 g）或 0.94 g（0.75 g/0.19 g）的剂量。 

注：为了保持药物的无菌性，药物溶解前不要将放气针插进瓶内。

装有头孢他啶/阿维巴坦粉末的小瓶应用 10 mL 无菌注射用水复溶，然后摇晃直至内容物溶解。输液袋可能含有下列成分：注射用氯化钠溶液（9 mg/mL，0.9%）、注射用葡萄糖溶液（50 mg/mL，5%）、注射用葡萄糖氯化钠溶液（葡萄糖 25 mg/mL，2.5% 和氯化钠 4.5 mg/mL，0.45%）或乳酸林格氏液。根据患者的体积要求，可使用 100 mL 的输液袋准备输液。开始复溶至静脉输液的配制完成之间的总时间间隔不应超过 30 分钟。

不得将本品与上所述药物之外的药物混合。

每瓶仅供单次使用。

任何未用完的药品或废料应根据当地的要求进行处置。

复溶后

复溶后应立即使用。

稀释后

使用中稳定性数据已证实在 2-8 ℃ 中 24 小时，及后续在 25 ℃ 以下 12 小时内的化学和物理稳定性（从药瓶初次穿刺开始）。

从微生物学角度考虑，本品应立即使用。如不立即使用，使用者需保证使用之前的保存时间和条件；除非是在受控且经验证的无菌环境下复溶/稀释，否则通常在 2-8 ℃ 下保存时间不应超过 24 小时。

禁忌

对活性物质或【成份】项中列出的任何辅料过敏者。

对头孢菌素类抗菌药物过敏者。

对其他类型β-内酰胺类抗菌药物（如青霉素、单酰胺菌素或碳青霉烯类）的严重超敏者（例如速发过敏反应、严重的皮肤反应）。

注意事项

超敏反应

在接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者中，曾报告发生严重或偶尔致命的超敏反应（速发过敏反应）或严重的皮肤反应。在开始本品治疗前，仔细询问之前对头孢菌素类、青霉素类或碳青霉烯类药物的超敏反应史。已明确β-内酰胺类抗菌药物之间存在交叉过敏，故对青霉素或其他β-内酰胺类抗生素过敏的患者应谨慎用药。如果在使用本品时出现过敏，应停止用药。

艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）

几乎所有全身用抗菌药（包括本品）均报告过 CDAD，其严重程度可表现为轻度腹泻至致命性肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致艰难梭菌的过度生长。

艰难梭菌产生的毒素 A 和 B 促使 CDAD 的病情恶化。产生剧毒的艰难梭菌株会引起发病率和死亡率升高，因为对这些感染抗菌药物治疗可能无效，并有可能需要结肠切除。对于在本品给药期间或之后出现腹泻的患者应考虑此诊断（见【不良反应】）。由于曾经有给予抗菌药物治疗之后超过 2 个月发生 CDAD 的报道，因此需仔细询问病史。应考虑停用本品治疗，且进行特定的艰难梭菌治疗。不能使用抑制消化道蠕动的药品。酌情控制体液和电解质水平，补充蛋白质摄入，监控艰难 梭菌的抗菌治疗，并在有临床指征时进行外科评估。

中枢神经系统反应

接受头孢他啶治疗的患者，特别是有肾功能损伤的患者，曾报告了癫痫发作、非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）、脑病、昏迷、扑翼样震颤、神经肌肉的兴奋性和肌阵挛。按照肌酐清除率调整剂量（见【用法用量】）。

头孢他啶/阿维巴坦的抗菌谱

头孢他啶对大部分革兰阳性菌和厌氧菌的活性低或无活性。如果已知或疑似这些病原菌也与感染过程有关，应与其他抗菌药物联用。

阿维巴坦的抑菌谱中含有抑制许多使头孢他啶失活的酶，包括 Ambler A 类β-内酰胺酶和 C 类β-内酰胺酶。阿维巴坦不会抑制 B 类酶（金属β-内酰胺酶），并且不能抑制多种 D 类酶。

非敏感菌

延长给药时间可能导致非敏感菌（如肠球菌、真菌）的过度生长，可能需要中断治疗或其他适当的措施。

耐药菌的产生

在未确诊或并非高度怀疑细菌感染的情况下，使用本品可能对患者无益，还会增加产生耐药菌的风险（见【适应症】）。

肾功能损伤

头孢他啶和阿维巴坦通过肾脏清除，因此，需按照肾功能损伤的程度降低剂量（见【用法用量】）。偶有报告肾功能损伤患者，因未降低头孢他啶的使用剂量，而出现神经系统后遗症，包括震颤、肌阵挛、非惊厥性癫痫持续状态、惊厥、脑病和昏迷。

在肾功能损伤患者中，建议密切监测 eCrCL。在某些患者中，根据血清肌酐估计的肌酐清除率变化很快，尤其是在治疗感染的早期。

基线 30 mL/min＜CrCL ≤ 50 mL/min 的 cIAI 患者中在治疗剂量不足时曾有临床疗效降低

一项 III 期 cIAI 临床试验中，与 CrCL>50 mL/min 的患者相比，基线 30 mL/min＜CrCL ≤ 50 mL/min 的患者临床治愈率较低（表 4）。与接受美罗培南治疗的患者相比，接受本品联合甲硝唑治疗的患者临床治愈率降低更显著。该亚组中，本品治疗患者的日剂量比针对 30 mL/min＜CrCL ≤ 50 mL/min 患者的当前推荐剂量低 33%。

III 期 cUTI 临床试验或 III 期 HAP/VAP 临床试验中，在基线中度肾功能损伤（30 mL/min＜CrCL ≤ 50 mL/min）患者中未观察到临床疗效降低.

对于肾功能处于变化中的患者，应至少每天监测 CrCL，并相应地调整本品剂量（见【用法用量】和【不良反应】）。

肾毒性

联用高剂量的头孢菌素类药物和肾毒性药物，如氨基糖苷类或强效利尿剂（如呋塞米），可能会对肾功能产生不良影响。

对实验室检查的干扰

头孢他啶可干扰检测尿糖的铜还原法（Benedict’s、Fehling’s、Clinitest），导致假阳性结果。头孢他啶不会干扰尿糖的酶检测法。

直接抗人球蛋白试验（DAGT 或库姆斯试验）血清转换及溶血性贫血的潜在风险。使用头孢他啶/阿维巴坦可能导致直接抗人球蛋白试验（DAGT 或库姆斯试验）结果阳性，这可能会干扰交叉配血和/或可能引起药源性免疫溶血性贫血（见【不良反应】）。尽管在临床试验中接受本品的患者中 DAGT 血清转换很常见（在 III 期研究中，基线库姆斯试验阴性和至少一次后续试验结果为阴性的患者的血清转换估计范围为 3.2%-20.8%），治疗期间 DAGT 结果转为阳性的患者中没有证据显示存在溶血。然而，不能排除溶血性贫血的出现与本品治疗有关的可能性。应在本品治疗过程中或治疗后出现贫血的患者中研究这种可能性。

控制钠饮食

本药品每瓶含有约 146 mg 的钠，相当于 WHO 建议的成人每日最大钠摄入量（RDI，为 2 g）的 7.3%。本品的每日最大剂量相当于 WHO 建议的每日最大钠摄入量的 22%。

本品被认为钠含量较高。对接受控制钠饮食的患者使用本品时需考虑这一点。

本品可以用含钠溶液稀释（见【用法用量】），在讨论患者从所有来源摄入的钠总量时，应将这一点考虑在内。

对驾驶和操作机器能力的影响

使用本品可能出现不良反应（如头晕），这可能影响驾驶和使用机器的能力（见【不良反应】）。

药理作用

1. 作用机制

头孢他啶是一种头孢菌素类抗菌药，对革兰阴性菌和革兰阳性菌具有体外抗菌活性。头孢他啶的杀菌作用是通过与必需青霉素结合蛋白（PBPs）结合介导的。阿维巴坦是一种非β内酰胺酶抑制剂，能够使某些能降解头孢他啶的β内酰胺酶失活。阿维巴坦不会降低头孢他啶对头孢他啶敏感微生物的抗菌活性。

在下列一些β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶：TEM、SHV、CTX-M、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPCs）、Ampc 和某些草酸酶（OXA）存在的情况下，本品对肠杆菌科细菌表现出体外抗菌活性。在一些 AmpC β-内酰胺酶以及某些缺乏外膜孔蛋白（OPRD）的菌株存在的情况下，本品对铜绿假单胞菌表现出体外抗菌活性。本品对产生金属β-内酰胺酶的细菌无抗菌活性，并且可能对过度表达外排泵或具有孔蛋白突变的革兰阴性菌无抗菌活性。

2. 耐药性

与其它抗菌药之间无交叉耐药性。一些对其他头孢菌素（包括头孢他啶）和碳青霉烯类抗菌药耐药的菌株可能会对本品敏感。

3. 与其他抗菌药物的相互作用

体外联合用药研究显示本品与甲硝唑、妥布霉素、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、多粘菌素和替加环素无拮抗作用。

4. 动物感染模型中，对头孢他啶非敏感细菌的抗菌活性

在由头孢他啶非敏感β-内酰胺酶（如 ESBL、KPC 和 AmpC）产生革兰阴性菌引起的动物感染模型（如大腿感染、肾盂肾炎、腹膜注射引起的全身感染）中，阿维巴坦可恢复头孢他啶的活性。

5. 抗菌活性

在体外和临床感染中，已证明本品对下列细菌的大多数分离株有抗菌活性：

复杂性腹腔内感染（cIAI）

需氧菌

革兰阴性菌

o 弗氏柠檬酸杆菌复合体

o 阴沟肠杆菌

o 大肠埃希菌

o 肺炎克雷伯菌

o 产酸克雷伯菌

o 奇异变形杆菌

o 铜绿假单胞菌

复杂性尿路感染（cUTI），包括肾孟肾炎

需氧菌

革兰阴性菌

o 弗氏柠檬酸杆菌复合体

o 阴沟肠杆菌

o 肺炎克雷伯菌

o 大肠埃希菌

o 奇异变形杆菌

o 铜绿假单胞菌

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/VABP）

需氧菌

革兰阴性菌

o 阴沟肠杆菌

o 大肠埃希菌

o 流感嗜血杆菌

o 肺炎克雷伯菌

o 奇异变形杆菌

o 铜绿假单胞菌

o 粘质沙雷菌

下列数据为体外试验结果，但其临床意义尚不明确。下列细菌至少 90% 的菌株的最小抑菌浓度（MIC 值）低于或等于本品对相似菌属或菌种群分离株的敏感折点；但是本品治疗由这些微生物所引起的临床感染的有效性尚未在充分且有良好对照的临床试验中确定。

革兰阴性菌

o 克氏柠檬酸杆菌

o 产气肠杆菌

o 摩氏摩根菌

o 雷氏普罗威登斯菌

o 斯氏普罗威登斯菌

6. 药敏试验方法

适用时，临床微生物学实验室应提供当地医院和诊所所用抗菌药物体外药敏试验结果的定期累积报告，其中应描述医院和社区获得性病原体的药敏概况。这些报告应有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。

稀释法

通常采用定量方法测定抗菌药物的 MIC 值。MIC 值可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。应采用标准化试验方法（肉汤或琼脂）确定 MIC 值。头孢他啶联合固定浓度 4 μg/mL 阿维巴坦给药的 MIC 值应通过系列稀释确定。MIC 值应该根据表 5 中的标准进行判读。

扩散法

采用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对细菌对抗菌药物的敏感性进行可重复性估计。采用标准化方法测定抑菌圈直径。该法使用浸渍着 30 μg 头孢他啶和 20 μg 阿维巴坦的纸片测定细菌对本品的敏感性。纸片法判读标准见表 5。

质量控制

标准化药敏试验方法需采用实验室对照品，以便监测和确保药敏试验中所用样品和试剂以及试验操作人员技术的准确度和精确度。应提供具有表 6 中 MIC 值的头孢他啶阿维巴坦钠粉末标准品。对于使用扩散法的 30 μg 头孢他啶/20 μg 阿维巴坦钠纸片的抑菌直径标准应该符合表 6 的数值。

药代动力学

在肾功能正常的健康成人男性受试者中，单次或多次静脉输注本品 2 小时（每 8 小时 1 次）后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数平均值总结见表 7。

本品单次与多次给药后的头孢他啶和阿维巴坦药代动力学参数值相似，且与头孢他啶或阿维巴坦单独给药结果也相似。

头孢他啶的 C_max和 AUC 呈剂量比例性。在研究的剂量范围（50-2000 mg）内，单次 IV 给药后阿维巴坦药代动力学特征呈近似线性。在肾功能正常的健康成人中，连续 11 天多次静脉输注本品（每 8 小时 1 次）后未观察到头孢他啶或阿维巴坦有明显蓄积。

分布

头孢他啶与血浆蛋白结合率<10%。蛋白结合的程度不依赖于浓度。阿维巴坦的人血浆蛋白结合率很低（5.7-8.2%），且与在浓度范围 0.5-50 mg/L 内体外测定的结果相似。

在健康成人中，连续 11 天多次静脉输注本品（每 8 小时 1 次）后，头孢他啶和阿维巴坦的稳态分布容积分别为 17 和 22.2L。

健康男性受试者连续 3 天多次输注本品（每 8 小时 1 次，每次输注 2 小时）后，支气管上皮内衬液与血浆中阿维巴坦 C_max和 AUC_0-tau的平均比值为 35%。支气管上皮内衬液与血浆中头孢他啶 C_max和 AUC_0-tau的平均比值分别为 26% 和 31%。

头孢他啶很少透过完整的血脑屏障。如果出现脑膜炎症，脑脊液（CSF）中头孢他啶的浓度可达 4-20 mg/L 或更高。临床上尚未研究阿维巴坦的血脑屏障透过情况。然而，在有脑膜炎症的兔中，头孢他啶和阿维巴坦的 CSF 暴露量分别为血浆中 AUC 的 43% 和 38%。头孢他啶易进入胎盘，并且可进入乳汁。

代谢

头孢他啶大部分（80%-90% 剂量）以原型形式清除。在人肝脏制备物（微粒体和肝细胞）中没有观察到阿维巴坦的代谢。单次静脉输注 0.5 g¹⁴C-标记的阿维巴坦后，在人血浆和尿液中阿维巴坦原形药是主要的药物相关性成分。

排泄

头孢他啶和阿维巴坦均主要通过肾脏排泄。

静脉输注头孢他啶后，在 24 小时内约 80-90% 剂量以原型形式通过肾脏排泄。 单次静脉输注 0.5 或 1 g 后，前 2 小时内约 50% 剂量可在尿液中回收。此外，20% 剂量在给药后 2-4 小时内排泄，还有约 12% 剂量在 4-8 小时后在尿液中排出。头孢他啶通过肾脏的清除导致尿液中浓度较高。头孢他啶的平均肾清除率约为 100 mL/min。计算的血浆清除率约为 115 mL/min，这表明头孢他啶几乎完全通过肾脏清除。

单次静脉输注 0.5 g 放射标记的阿维巴坦后，在尿液中回收了平均 97% 的放射活性，且在给药后 12 小时内回收了超过 95% 的放射活性。给药后 96 小时内在粪便中回收了平均 0.20% 的总放射活性。给药后 96 小时内在尿液中回收了平均 85% 的阿维巴坦原形药，且在开始输注后 2 小时内回收了 50%。肾清除率为 158 mL/min，高于肾小球滤过率，这表明除了肾小球滤过以外肾小管主动分泌也促进阿维巴坦的排泄。

特殊人群

肾功能损伤患者

头孢他啶几乎仅通过肾脏清除，因而肾功能损伤患者血浆中头孢他啶的半衰期显著延长。

与肾功能正常（CrCL>80 mL/min，n = 6）的健康受试者相比，单次静脉输注 100 mg 阿维巴坦后，轻度（50＜CrCL ≤ 80 mL/min，n = 6）、中度（30＜CrCL ≤ 50 mL/min，n = 6）和重度（CrCL ≤ 30 mL/min 但无需血液透析，n = 6）肾功能损伤受试者中阿维巴坦的清除显著降低。与肾功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损伤的受试者中，阿维巴坦的清除减慢导致全身暴露量（AUC）分别增加 2.6、3.8 和 7 倍。

在血液透析前后 1 小时给予 ESRD 受试者（n = 6）单次输注 100 mg 阿维巴坦。透析后输注阿维巴坦的 AUC 是肾功能正常健康受试者 AUC 的 19.5 倍。血液透析可广泛清除阿维巴坦，其提取系数为 0.77，平均血液透析清除率为 9.0L/h。约 55% 的阿维巴坦剂量在 4 小时的血液透析期间被清除。

建议对中度或重度肾功能损伤和 ESRD 患者调整本品剂量。使用头孢他啶和阿维巴坦的群体 PK 模型对肾功能损伤患者进行模拟。结果显示，头孢他啶和阿维巴坦在中度或重度肾功能损伤和 ESRD 患者中使用调整后的推荐剂量产生的暴露量与肾功能正常或轻度肾功能损伤患者相当。由于头孢他啶和阿维巴坦的暴露量均高度依赖于肾功能，故对于肾功能处于变化中的患者应至少每天监测 CrCL 并相应地调整本品剂量（见【用法用量】）。

肝功能损伤患者

在连续 5 天接受每 8 小时静脉输注 1 次、每次 2 g 的患者中，肝功能异常对头孢他啶的药代动力学无影响。

尚未在肝功能损伤患者中确立阿维巴坦的药代动力学。由于阿维巴坦无显著的肝脏代谢，故预计阿维巴坦的全身清除不受肝功能损伤的影响。

目前认为在肝功能损伤患者中无需调整本品的剂量。

老年患者

单次静脉输注 30 分钟 0.5 g 阿维巴坦后，健康老年受试者（ ≥ 65 岁，n = 16）中阿维巴坦的平均 AUC 比健康年轻受试者（18-45 岁，n = 17）高 17%。阿维巴坦的 C_max无显著的年龄效应。

无需根据年龄调整剂量。应根据肾功能调整老年患者的本品剂量（见【用法用量】）。

性别

单次输注 30 分钟 0.5 g 阿维巴坦后，健康男性受试者（n = 17）中阿维巴坦 C_max值比健康女性受试者（n = 16）低 18%。阿维巴坦的 AUC 参数无性别效应。

无需根据性别调整剂量。

中国受试者药代动力学数据

在中国健康男性受试者中评估了 CAZ-AVI 单剂量和多剂量静脉给药的药代动力学（PK）特征。共 12 例受试者在研究第 1 天接受单剂量 2 g 头孢他啶 + 0.5 g 阿维巴坦静脉输注 2 小时，之后以相同剂量每 8 小时一次（q8 h）静脉输注 2 小时，持续 7 天（第 2 天-第 8 天），并在第 9 天接受单剂量 CAZ-AVI。测定单剂量给药（第 1 天）及稳态时（第 9 天）中国男性受试者中头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学特征。药代动力学参数平均值总结见表 8。

头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学呈非时间依赖性特征：在单剂量或多剂量（q8 h）给药后其暴露量相似，且未观察到药物蓄积。

CAZ-AVI 单剂量和多剂量静脉给药后，头孢他啶和阿维巴坦的 PK 结果在中国健康男性受试者与其他地区肾功能正常男性受试者（表 7）相近。

另外，在 CAZ-AVI 的群体 PK 分析中评估了“种族”对头孢他啶和阿维巴坦 PK 的潜在影响。III 期数据库纳入来自多个地理区域不同人种的患者，共 1764 例，包括 1209 例非亚洲（主要是高加索）患者，262 例中国（包括中国台湾）患者，45 例日本患者和 248 例亚洲非中国/非日本患者。最终群体 PK 模型中未发现人种这一协变量对清除率的影响有临床意义。总体来看，估算的暴露量在不同人种间大致相似。

无需根据人种调整剂量。

毒理研究

遗传毒性：

在多项体外和体内试验中分别评估了头孢他啶和阿维巴坦的致突变性。头孢他啶在 Ames 试验、小鼠微核试验中结果均为阴性。阿维巴坦在 Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验中结果均为阴性。

生殖毒性：

头孢他啶

小鼠和大鼠给药剂量高达人用剂量 40 倍的生殖研究中，未见头孢他啶对胎仔的毒性。

阿维巴坦

大鼠给予阿维巴坦 1000 mg/kg/天（按体表面积计算约为人临床推荐使用剂量 20 倍），结果未见影响大鼠生育力。雌性大鼠在交配前两周静脉给予阿维巴坦 500 mg/kg 及更高剂量，结果可见剂量依赖性的早期妊娠影响，如着床前和着床后丢失轻度增加以及产仔数量下降。

阿维巴坦在大鼠或兔未见致畸作用。大鼠受孕 6-17 天静脉给予阿维巴坦 0、250、500 和 1000 mg/kg/天，结果显示剂量高达 1000 mg/kg/天（以 AUC 计相当于人用剂量的 9 倍左右）时未见胚胎-胎仔毒性。在大鼠围产期毒性研究中，静脉输注阿维巴坦高达 825 mg/kg/天（以 AUC 计为人体暴露量的 11 倍）对仔鼠的生长和存活率未见影响。在雌性离乳仔鼠中观察到肾盂和输尿管扩张发生率呈剂量相关性升高，但与肾实质或肾功能病理性改变无关，且肾盂扩张持续至雌性离乳仔鼠成为成年大鼠后。

兔妊娠第 6-19 天静脉给予阿维巴坦 0、100、300 和 1000 mg/kg/天，结果显示 100 mg/kg/天剂量（以 AUC 计为人体暴露量的 2 倍）对胚胎-胎仔发育未见影响。更高剂量可导致着床后丢失增加、平均胎仔体重降低、多骨骨化延迟以及其他异常。

上市许可持有人

齐鲁制药有限公司

生产企业

齐鲁制药有限公司