瑞复美（来那度胺胶囊）

Lenalidomide Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2013年1月22日|修改日期：2021年6月24日

胚胎-胎儿毒性、血液学毒性以及静脉和动脉血栓栓塞
胚胎-胎儿毒性
妊娠期间请勿使用本品。来那度胺是沙利度胺的类似物，在猴发育研究中本品可引起四肢畸形。己知沙利度胺具有人体致畸性，会导致严重的威胁生命的胎儿出生缺陷。如果在妊娠期间使用来那度胺，可能会导致胎儿的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。可能怀孕的女性在开始使用本品进行治疗前应进行2次妊娠检测，且2次检测结果都必须为阴性，并且在治疗期间和治疗结束后4周内，均须使用两种避孕方法进行避孕或始终不与异性发生性关系（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
血液学毒性（中性粒细胞减少症和血小板减小症）
本品会导致严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症。患者可能需要暂停用药和/或下调剂量。患者还可能需要接受血液制品和/或生长因子（见【用法用量】和【注意事项】）。
静脉和动脉血栓栓塞
已经证明接受本品与地塞米松联合治疗的多发性骨髓瘤患者，出现深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、心肌梗死和卒中的风险显著升高。应监测血栓栓塞的症状和体征，并给予患者相应的指导和建议。告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应立即寻求医疗救治。推荐进行血栓预防，应根据患者的潜在风险因素进行评价，选择给药方案。(见【不良反应】和【注意事项】）。

成份

本品主要成份为：来那度胺。

化学名称：3-(4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

化学结构式：

分子式：C₁₃H₁₃N₃O₃

分子量：259.3

规格

5 mg；10 mg；15 mg；20 mg；25 mg（仅试用于多发性骨髓瘤）

适应症

本品与地塞米松合用，治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。

本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤 的成年患者。

本品与利妥昔单抗合用，治疗既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤（1-3a 级）成年患者。

用法用量

服用方法

本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于 12 小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间天于 12 小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量，不要因为漏服而同时服用 2 日的剂量。

用药剂量

1. 多发性骨髓瘤

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。

若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0 × 10⁹/L，或患者的血小板计数<50 × 10⁹/L，则不得开始本品的治疗。

推荐剂量

本品的推荐起始剂量为 25 mg。在每个重复 28 天周期里的第 1-21 天，每日口服本品 25 mg，直至疾病进展。推荐在每 28 天治疗周期的第 1、8、15 和 22 天口服 40 mg 地塞米松。处方医生应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量（见表 1）和随后的剂量调整。

剂量调整

1.1 未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤

来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。

建议在出现 3 级或 4 级血小板减少症或中性粒细胞减少症，或发生与来那度胺相关的其它 3 级或 4 级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。

• 剂量下调步骤

• 血小板减少症

• 中性粒细胞减少症

在出现血液学毒性后，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善（至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5×10⁹/L，血小板计数 ≥ 100 × 10⁹/L），则来那度胺剂量可以重新恢复至上一级剂量水平（不超过起始剂量）。

1.2 曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤

建议在出现 3 级或 4 级血小板减少症或中性粒细胞减少症，或发生与来那度胺相关的其它 3 级或 4 级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。

• 剂量下调步骤：

以下来那度胺的剂量调整方案曾在 MM-021 研究中采用，当患者出现下述某种 3 或 4 级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平（最高可至起始剂量）。

• 血小板减少症

• 中性粒细胞减少症

如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子（G-CSF）对患者进行治疗。

开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗（第 1 周期之后）：

• 来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）必须 ≥ 1 × 10⁹/L，且血小板计数必须 ≥ 50 × 10⁹/L

多发性骨髓瘤患者的其他 3/4 级毒性反应

如果发生了与本品相关的其它 3/4 级毒性反应，如果毒性反应发生在一个治疗周期的前 15 天内，则需暂停该周期剩余天数的治疗，直到来那度胺停药 7 天后，毒性反应缓解，重新开始该周期内每日一次的治疗；如果毒性反应发生在一个周期的第 15 天之后，那么在目前 28 天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。

2. 既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤

必须在有滤泡性淋巴瘤（FL）治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。

若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0 x10⁹/L 和/或血小板计数<50 × 10⁹/L，则不得开始本品的治疗，除非继发于淋巴瘤的骨髓浸润。

推荐剂量

本品与利妥昔单抗联合使用。来那度胺的推荐起始剂量为 20 mg，每日一次每 28 天为 1 个周期，每个周期的第 1-21 天给药，最长可给药 12 个周期。利妥普单抗的推荐剂量为，在第 1 个周期的第 1、8、15 和 22 天给药 375 mg/m²，在第 2-5 个周期的第 1 天给药 375 mg/m²。

剂量调整

建议在出现 3 级或 4 级血小板减少症或中性粒细胞减少症，或发生与来那度胺相关的其他 3 级或 4 级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。

• 剂量下调步骤

• 血小板减少症

• 中性粒细胞减少症

如果出现中性粒细胞减少，应考虑使用生长因子（G-CSF）对患者进行治疗。

• 肿瘤溶解综合征（TLS）

所有患者在第 1 周期的第 1 周内或根据临床需要更长时间内接受 TLS 预防治疗（别嘌醇、拉布立海或常规使用的其它等效药物），并充分饮水。为了监测 TLS，患者应在第一个周期的每周以及临床需要时进行生化检查。

实验室 TLS 或 1 级临床 TLS 患者可继续使用来那度胺（维持剂量），或根据医生的判断降低一个剂量水平继续来那度胺治疗。应给予大量静脉输液并根据当地医疗标准采取适当的医疗处理，直到纠正电解质紊乱。必要时拉布立海治疗以降低高尿酸血症，且由医生决定患者是否需要住院治疗。

2-4 级临床 TLS 患者需暂停来那度胺治疗，并每周或根据临床需要进行生化检查。应给予大量静脉输液并根据当地医疗标准采取适当的医疗处理，直到纠正电解质紊乱。且由医生决定是否进行拉布立海治疗和住院。当 TLS 消退至 0 级时需根据医生判断，按下一个较低剂量重新开始来那度胺治疗。

• 燃瘤反应

根据医生的判断，对于出现 1 级或 2 级燃瘤反应（TFR）的患者，可在不中断治疗或不进行调整剂量的情况下继续使用来那度胺，必要时给予非甾体类抗炎药（NSAID）、有限时长的皮质类固醇和/或麻醉性镇痛药治疗。3 级或 4 级 TFR 患者暂停来那度胺治疗，并给予 NSAID、皮质类固醇和/或麻醉性镇痛药治疗。TFR 消退至 ≤ 1 级时，在当前周期的剩余时间以相同的剂量水平重新开始来那度胺治疗。可根据 1 级和 2 级 TFR 治疗指南给予对症治疗

3. 适用于所有适应症的剂量调整和停药原则

对于其他被判断为与来那度胺有关的 3 级或 4 级毒性，应暂停治疗﹐并根据医生的判断，当毒性消退至 2 级，以下一个较低剂量水平重新开始治疗。

既往使用沙利度胺时曾发生过 4 级皮疹的患者应避免使用本品。对于 2 级或 3 级皮疹，应考虑暂停或终止来那度胺给药。如果出现血管性水肿、4 级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹，或怀疑出现 Stevens-Johnson 综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS），则必须停用来那度胺，并且这些反应停止后不应重新开始用药。

特殊人群用药

肝功能不全患者的用药

尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢；未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。

肾功能不全患者的用药

本品主要通过肾脏排泄；肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

多发性骨髓瘤

肌酐清除率（CLcr） ≥ 60 mL/min 的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率<60 mL/min 的患者，推荐来那度胺的剂量做如下调整。

重度肾功能不全患者（肌酐清除率<30 mL/min 且不需要透析）的剂量调整

对重度肾功能不全患者（肌酐清除率<30 mL/min）如果出现上述 3/4 级毒性反应，则根据以下步骤下调来那度胺的剂量：

在治疗（首个周期第 1 天）前即有中度或重度肾功能不全的患者，如果其肌酐清除率在治疗期间有改善，则可适当增加本品剂量，依据医生的判断，如果来那度胺联合地塞米松的持续治疗使骨髓造血功能得到改善（至少 2 个连续周期无剂量限制毒性，且在开始新一周期时，在目前的剂量水平下中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5×10⁹/L，血小板计数 ≥ 100×10⁹/L）可将剂量上调至适当水平（见表 2）

滤泡性淋巴瘤

肾功能损害患者在开始来那度胺治疗后，应参为上述原则，根据患者个体的治疗耐受性进行后续来那度胺剂量调整。

禁忌

• 孕妇。
• 未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）
• 对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

注意事项

妊娠警告：

来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项妊娠预防项目（PPP）的风险管理计划（RMP）的指导下方能对本品开具处方。

该风险管理计划（RMP）有以下强制要求：

• 针对处方医生与患者的培训信息
• 有控制的药物发放系统
• Celgene 公司对 RMP 有效性的随访评估

该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群：

-有怀孕可能的女性（WCBP）

-无怀孕可能的女性

-男性

为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。

要求所有的患者都必须履行 Celgene 公司的风险管理计划（RMP）以预防怀孕的发生，除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。

无怀孕可能的女性判定标准

下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询。

• 已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。
• 女性己自然绝经（但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能）至少连续 24 个月（即在此之前连续 24 个月中的任何时候都未再有过月经）。

如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准，则建议咨询妇科医生的意见。

咨询

有怀孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有条件：

• 患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。
• 患者须知晓在开始治疗前 4 周直至整个治疗期间以及治疗结束后 4 周内，都需要不间断的实施有效的避孕措施。
• 即使有可能怀孕的女性出现闭经，也必须遵循有效避孕的所有建议。
• 患者应有能力遵循有效的避孕措施。
• 患者己被告知并知晓妊娠的可能后果，且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。
• 患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后，需立即开始治疗。
• 患者须知晓每 4 周一次的妊娠检测的必要性，并按时接受检测，已确认接受过输卵管结扎者除外。
• 患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。

对于服用本品的男性患者，药代动力学数据显示：来那度胺在于精液中，含量极低。为了慎重起见，所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件：

• 知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为，对胎儿可能有致畸风险。
• 知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套，即使已经输精管结扎。
• 知晓如果捐献精子或精液可能导致的胎儿畸形风险。

针对有可能怀孕的女性，处方医生必须确保：

• 患者遵循 Celgene 公司的风险管理计划中预防怀孕的要求，包括确认患者对这些要求已有充分的理解。
• 患者声明同意前述的所有条件。

避孕

在开始治疗前 4 周、整个治疗期间以及治疗结束后 4 周内（即使有暂停用药），有可能怀孕的女性患者都必须使用两种可靠的避孕方法，包括一种高效的避孕方法与另一种额外的有效避孕方法，除非该患者承诺实行绝对且持续的禁欲并且要对此进行每月一次的确认。如果未实施有效的避孕措施，则患者必须向经过培训的相关医疗专业人员进行有关避孕措施的咨询，以便开始有效的避孕。

以下是适当的避孕方法示例：

高效避孕方法

• 宫内节育器（lUD）
• 激素（激素埋植剂，左炔诺孕酮宫内释放系统（IUS），长效醋酸甲羟孕酮，排卵抑制黄体素仅片剂，如去氧孕烯）
• 输卵管结扎
• 配偶输精管结扎
• 有效避孕方法
• 男用安全套
• 女用避孕隔膜
• 宫颈帽

采用激素方法避孕，应在本品治疗前 4 周开始使用。

由于使用来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险会有所升高，因此不建议合用口服复方避孕药（见【药物相互作用】）。如果患者目前正在合用口服复方避孕药，应改用以上任何一种有效的避孕方法。静脉血栓栓塞的风险在停止服用口服复方避孕药后的 4-6 周内仍持续存在。如与地塞米松合用，类固醇避孕药的疗效可能会降低（见【药物相互作用】）。

埋植剂和左炔诺孕酮宫内释放系统在植入时可增高感染和阴道不规则出血的风险。特别是对有中性粒细胞减少的患者应考虑预防性使用抗生素。

一般不建议使用含铜宫内节育器，因为在置入节育器时有发生感染及造成月经失血的潜在风险，这可能会加重有中性粒细胞减少和血小板减少的患者的病情。

妊娠检测

根据当地医疗实际，必须在医生监督下对有可能怀孕的女性进行妊娠检测，要求检测的灵敏度至少为 25mIU/mL。对实行绝对且持续禁欲的可能怀孕的女性，这一要求仍然适用。妊娠检测、开具处方和分发药品最好都能在同一天进行。应在开出处方后的 7 天以内向有可能怀孕的女性患者发放本品。

开始治疗之前

应进行两次有医学监督的妊娠检测；在患者己实行有效避孕至少 4 周后，第一次检测须在开始治疗前 10-14 天进行；第二次检测须在开始治疗前的 24 小时内进行。这些检测是为了确保患者在开始本品治疗时没有怀孕。

随访和治疗结束时

应每 4 周（包括治疗结束后 4 周）重复进行一次有医学监督的妊娠检测，除非是己确认患者进行了输卵管结扎。这些妊娠检测皆应在患者在来医院领取处方的访视前 24 小时之内完成。

男性

在健康受试者中，在用药期间来那度胺在精液中的含量极低；且在停药 3 天后从精液中已检测不出本品。为慎重起见，并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，所有服用来那度胺的男性患者，如果其配偶已经怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则其在整个治疗期间、暂停用药期间以及停止治疗的 4 周之内都应使用安全套避孕，即使男性患者已经输精管结扎。男性患者服用本品期间不应捐献精液。

教育材料

为了帮助患者避免胎儿的来那度胺暴露，上市许可证持有者将向医疗专业人员提供教育材料，目的是强调来那度胺有预期致畸性的警告，在治疗开始之前提供避孕建议，并为是否需要进行妊娠检测提供指南。处方医生应将所有患者须知的关于来那度胺预期致畸风险以及严格避孕措施（见“避孕”）的信息提供给有怀孕可能的女性患者以及男性患者。

其它特殊警告和用药注意事项

心肌梗死

接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告，特别是那些己知存在风险因素的患者和在合并使用地塞米松的前 12 个月内的患者。

对存在己知风险因素（包括曾发生血栓）的患者应进行密切监测，井采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素（如抽烟、高血压和高脂血症）。

静脉和动脉血栓栓塞

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，会增加静脉血栓的风险（尤其是深静脉血栓和肺栓塞风险）。而来那度胺联合美法仑和泼尼松治疗的静脉血栓的风险较低。

来那度胺单药治疗多发性骨髓瘤患者，会有发生静脉血栓的风险（尤其是深静脉血栓和肺栓塞风险），但风险低于来那度胺联合治疗多发性骨髓瘤患者见【药物相互作用】和【不良反应】）。

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，会增加动脉血栓的风险（尤其是心肌梗死和脑血管事件），而来那度胺联合美法仑和泼尼松时发生动脉血栓的风险较低。来那度胺单药治疗比来那度胺联合其他药物治疗多发性骨髓瘤的动脉血栓风险更低。

因此，对已知具有血栓栓塞风险因素的患者（包括既往出现血栓的患者）应进行密切监测。应采取措施将所有可干预的风险因素（如吸烟、高血压和高脂血症）降至最低。合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此，接受来那度胺和地塞米松的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其他药物（如激素替代治疗）。血红蛋白浓度高于 12 g/dL 时应停用促红细胞生成素。

建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状（如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀）应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物，特别是对于存在其他血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。

如果患者发生了任何血栓事件，必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症已得到控制可按原来的剂量（根据获益-风险评估）重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间，患者应持续进行抗凝治疗。

中性粒细胞减少症和血小板减少症

来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。基线时以及来那度胺治疗的前 8 周内应每周检查一次全血细胞计数，包括白细胞及其分类计数、血小板计数、血红蛋白和血细胞比容，之后则每月监测一次（见【用法用量】）。

如果发生中性粒细胞减少 ，医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。建议患吉如有发热应立即报告。

建议患者和医生密切观察出血的体征和症状，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴随使用可能增加出血风险的药物。（见【不良反应】）。

本品与其他骨髓抑制性药物合用时应谨慎。

• 此前未经治行且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者：来那度胺联合低剂量地塞米松治疗不适合移植的患者

来那度胺联合低剂量地塞米松组观察到 4 级中性粒细胞减少症的发生率更低（Rd 和 Rd18 组为 8.5%，而美法仑/泼尼松/沙利度胺组为 15%）。4 级中性粒细胞减少症伴发热的发生率与对照组一致（Rd 和 Rd18 组为 0.6%，而美法仑/泼尼松/沙利度胺组为 0.7%）。

Rd 和 Rd18 组中的 3 级或 4 级血小板减少事件的发生率低于对照组（分别为 8.1% vs11.1%）。

• 曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤时，可导致 4 级中性粒细胞减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为 5.1% 而安慰利/地塞米松组为 0.6%） 。4 级中性粒细胞减少伴发热的情况偶见（来那度胺/地塞米松治疗组为 0.6%，而安慰剂/地塞米松组为 0.0%）。

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤时，可导致 3 级和 4 级血小板减少的发生率升高（来那度胺/地塞米松治疗组为 9.9% 和 1.4%，而安慰剂/地塞米松组为 2.3% 和 0.0%，见【不良反应】。

• 滤泡性淋巴瘤

来那度胺治疗的患者应在第 1 个周期（28 天）的前 3 周内每周监测一次全血细胞计数，在第 2-4 个周期内每 2 周监测一次，之后每月

监测一次。患者可能需要用药中断和/或利量下调。在 CC-5013-NHL-007 和 CC-5013-NHL-008 研究中，来那度胺 + 利妥昔单抗组中分别有 50% 和 33% 的患者出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少症。另外，该组中分别有 2% 和 8% 的思者出现 3 级或 4 级血小板减少症（见【不良反应】）。

甲状腺功能紊乱

服用来那度胺患者中已有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的病例报告。建议服用本 品治疗前，对影响甲状腺功能的合并症进行有效控制。推荐在基线时和治疗中对甲状服功能进行持续监测。

周围神经病变

来那度胺的结构与沙利度胺相似 ，己知后者会诱导严重的周围神经病变。经观察长期使用来那度胺治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者，未见周围神经病变加重。

燃瘤反应和肿瘤溶解综合征

由于来那度胺具有抗肿瘤活性，可能会发生肿瘤溶解综合征（TLS）这一并发症。TLS 和燃瘤反应（TFR）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中较为常见，而在接受来那度胺治疗的淋巴瘤患者中少见。在来那度胺治疗期间曾有致命性 TLS 事件报告。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生 TLS 和 TFR 的风险。对这些患者进行来那度胺治疗时应谨慎，应对这些患者进行密切监测，尤其应注意第一个周期或剂量 上调过程，并采取适当的预防措施。接受来那度胺治疗的多发性骨髓瘤患者罕见 TLS 的报告，而来那度胺治疗的 MDS 患者中则无相关报告。

在 CC-5013-NHL-007 研究中，来那度胺 + 利妥昔单抗组有 19/176 例（10.8%）患者出现 TFR；其中 1 例患者出现 3 级 TFR 事件。在 CC-5013-NHL-008 研究中，9/222 例（4.1%）患者出现 TFR ；所有事件均评估为 1 级或 2 级 ，其中 1 起事件被视为严重不良事件。

在 CC-5013-NHL-007 研究中，来那度胺 + 利妥昔单抗组中有 2 例患者（0.5%）出现了 TLS，该事件为严重 3 级不良反应。

严重皮肤反应（包括过敏反应）

曾有过发生血管性水肿、过敏、和严重皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征（SJS）、中毒性表皮坏死溶解症（TEN）以及伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）的报道。DRESS 可能会出现皮肤反应（例如皮疹或表皮剥脱性皮炎）、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病的全身并发症，例如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。这些事件可以产生致命后果。既往使用沙利度胺时曾发生过 4 级皮疹的患者应避免使用本品。如发生 2-3 级皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、过敏、4 级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死溶解症和 DRESS，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。

乳糖耐受不良

来那度胺胶囊中含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。

未使用的胶囊

应告戒患者切勿将本品给予他人，并且在治疗结束时应将未使用的胶囊返还给药剂师。

第二原发肿瘤

在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中，与对照组（1.38/100 患者-年）相比，来那度胺/地塞米松组（3.98/100 患者-年）第二原发肿瘤（SPM）的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。

在不适于移植的初诊多发性骨髓瘤临床试验中，来那度胺联合美法仑和泼尼松治疗至疾病进展组的血液学 SPM{急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）病例}发生率（1.75/100 患者-年）是美法仑联合泼尼松治疗组（0.36/100 患者-年）的 4.9 倍。

来那度胺（9 个周期）联合美法仑、泼尼松治疗组的实体瘤 SPM 发生率（1.57/100 患者-年）是美法仑联合泼尼松治疗组（0.74/100 患者年）的 2.12 倍。

在来那度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展或治疗至 18 个月的患者中，血液学 SPM 的发生率（0.16/100 患者-年）并未高于沙利度胺联合美法仑和泼尼松治疗组（0.79/100 患者-年）。

来那度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展或治疗至 18 个月的患者中，实体瘤 SPM 的发生率（1.58/100 患者-年）是沙利度胺联合美法仑和泼尼松治疗组（1.19/100 患者-年）的 1.3 倍。

和来那度胺相关的第二原发肿瘤风险增高也与干细胞移植后治疗初诊多发性骨髓瘤有关。尽管该风险尚未完全明确，但在该条件下考虑使用本品时应注意这个问题。

血液学恶性肿瘤，主要是 AML、MDS 和 B 细胞恶性肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤）的发生率在来那度胺组为 1.31/100 患者-年，安慰剂组为 0.58/100 患者-年[自体干细胞移植（ASCT）后接受来那度胺治疗的患者中为 1.02/100 患者-年，ASCT 后未接受来那度胺治疗的患者中为 0.60/100 患者-年]。来那度胺组实体瘤 SPM 的发生率为 1.36/100 患者-年，安慰剂组为 1.05/100 患者-年（ASCT 后接受来那度胺治疗的患者中为 1.26/100 患者-年，ASCT 后未接受来那度胺治疗的患者中为 0.60/100 患者-年）

在来那度胺合并美法仑使用前或在大剂量美法仑和 ASCT 后立即开始使用来那度胺之前，必须考虑发生血液学 SPM 的风险。医生在治疗前和治疗过程中应使用标准癌症筛查方法仔细评估患者 SPM 的发生，如有提示，需要进行治疗。

在 CC-5013-NHL-007 研究中，接受来那度胺 + 利妥昔单抗治疗的患者中观察到了血液学或实体瘤 SPM，尤其是 AML。在该临床研究中，接受来那度胺 + 利妥昔单抗治疗的患者中有 0.6% 出现 AML（血液学 SPM），而对照组中发生率为 1.1%。接受来那度胺 + 利妥昔单抗治疗组血液学或实体瘤 SPM（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生率为 1.7%，中位随访时间为 29.8 个月（范围：0.5-51.3 个月），而对照组中 SPM 的发生率为 4.4%。需要监测患者是否山现等二原发恶性肿瘤。在考虑使用来那度胺治疗时，既要权衡来那度胺的潜在获益，也要评估第二原发恶性肿瘤的风险。

肝毒性

来那度胺联合其他药物治疗的患者中报告了肝功能衰竭，包括死亡病例：已报告了急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、细胞溶解型肝炎、胆汁郁积型肝炎和细胞溶解/胆汁郁积混合型肝炎。目前尚不知晓药物诱导的重度肝毒性的机制，但在一些病例中 ，既存的病毒性肝脏疾病升高了基线肝酶，且使用抗生素治疗也可能是危险因素。

常见异常肝功能检测值的报告，总体为无症状性并在暂停给药后可逆。一旦参数恢复至基线值，则可考虑按较低的剂量治疗。

来那度胺通过肾脏排泄。对肾功能不全患者进行剂量调整尤为重要，以避免血药水平升高可能造成的较高血液学不良反应或肝毒性。建议进行肝功能监测，尤其是在曾患有病毒性肝脏感染或并发病毒性肝脏感染时，或者来那度胺与已知可导致肝功能异常的药物合用时。

感染伴或不伴中性粒细胞减少

多发性骨髓瘤患者更容易发生包括肺炎在内的感染。对于此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者，来那度胺联合地塞米松治疗与 MPT 治疗相比，前者感染发生率更高，对于既往经过 ASCT 治疗的初诊多发性骨髓瘤患者，来那度胺维持治疗与安慰剂相比，同样是前者的感染发生率更高。发生 3 级感染伴中性粒细胞减少的患者不到三分之一。建议所有患者在首次出现感染症状（如咳嗽、发热等）时立即就医，及早治疗以减轻严重程度。

接受来那度胺治疗的患者中已有病毒再活化的病例报告，包括带状疱疹或乙肝病毒（HBV） 再活化的严重病例。

部分病毒再活化病例发生死亡。

部分带状疱疹病例转为播散性带状疱疹，带状疱疹性脑膜炎或眼部带状疱疹， 需要暂停或永久停止来那度胺治疗，并予以充分的抗病毒治疗。

既往感染乙肝病毒 （HBV）并接受来那度胺治疗的患者罕见乙肝病毒再活化的报告。其中部分病例已进展为急性肝衰竭，导致来那度胺停药，并予以充分的抗病毒治疗。应在开始来那度胺治疗之前明确乙肝病毒状态。对于 HBV 感染检测结果阳性的患者 ，建议咨询有 乙肝治疗经验的专科医生。对于有 HBV 感染病史的患者 ，包括抗 HBc 抗体阳性但 HBsAg 阴性者，应谨慎使用来那度胺。应在整个治疗过程中严密监测这部分患者的活动性 HBV 感染体征和症状。

初诊的多发性骨髓瘤成年患者：

合并使用来那度胺时 ， 75 岁以上、ISSIII 期、ECOG PS ≤ C 或 CLcr < 60 mL/min 的患者中不耐受（3 级或 4 级不良事件、严重不良事件、停药）的发生率更高。应根据年龄、ISSIII 期、ECOG PS ≤ C 或 CLcr <60 mL/min 等情况，认真评估患者接受来那度胺合并治疗的耐受性（见【用法用量】和【不良反应】）。

白内障

在来那度胺联合地塞米松治疗的患者中，白内障的发生率更高，尤其是长期用药时。推荐定期监测患者视力。

增加慢性淋巴细胞白血病死亡率

在一项前瞻性随机 （1：1） 临床试验中，来那度胺用于线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者，与苯丁酸氮芥单药治疗相比，来那度胺单药治疗与死亡风险增高相关。在一项期中分析中，来那度胺治疗组的 210 例患者中 34 人死亡，与苯丁酸氮齐治疗组相比， 211 例患者中 18 例死亡，总生存期的风险比为 1.92[95% 可信区间的：1.08-3.41]与死亡风险增加 92% 相致。此项研究于 2013 年 7 月因安全原因而终止。

来那度胺治疗组的心血管严重不良反应发生更加频繁，包括心房纤颤，心肌梗塞，心脏衰竭。来那度胺未被批准也不推荐用于临床对照试验以外的 CLL 治疗。

其它注意

在本品治疗期间和停药后 1 周内，患者不应献血。

对驾驶或操作机器能力的影响

本品对驾驶或操作机器能力有轻到中度的影响。在本品使用者中曾有疲乏、头晕、嗜睡、眩晕和视力模糊的报告。因此，建议在驾驶和操作机器时应谨慎。

心脏电生理：

一项全面 QTc 研究在 60 名健康男性受试者中评价了来那度胺对 QT 间期的影响。使用最大推荐剂量的 2 倍剂量给药时，来那度胺没有延长 QTc 间期。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧 90%CI 的最大上限低于 10ms。

药理作用

来那度胺是沙利度胺的类似物，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的作用。来那度胺的细胞活性是由其靶蛋白 cereblon（Culin ring E3 泛素连接酶复合体的组成部分）介导的。体外试验中，在药物存在时，底物蛋白（包括 Alolos、Lkaros 和 Ck1α）被靶向泛素化后降解，从而导致直接细胞毒作用和免疫调节作用。来那度胺在体外对某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、（5q）缺失的骨髓增生异常综合征、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤）具有抑制增殖和促进凋亡的作用。来那度胺在体内可延缓某些非临床血液肿瘤模型（包括多发性骨髓瘤）的肿瘤生长。来那度胺的免疫调节作用包括：增加 T 细胞和自然杀伤细胞的数量和活性，通过 IL-2 和 INF-γ分泌的增加、自然杀伤 T 细胞数量的增加、抑制单核细胞的促炎性细胞因子（如 TNF-α和 IL-6）释放而直接增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。来那度胺和地塞米松联用可协同抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖并诱导细胞调亡。在体外试验中，与利妥昔单药相比，来那度胺和利妥昔单抗联用可增强对滤泡性淋巴瘤细胞的 ADCC 作用，并导致肿瘤细胞直接凋亡，可增强对边缘区淋巴瘤细胞的 ADCC 作用。

药代动力学

吸收

健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后 0.5-1.5 小时内达到最高。 在患者以及健康受试者中最大血浆浓度（C_max）和药浆浓度时间曲线下面积（AUC）均可随剂量的增加而成比例地增加 。多剂量给药时井没有导致显著的药物蓄积。来那度胺 S-和 R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为 56% 和 44%。

健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度，导致 AUC 下降约 20%，C_max下降 50%。但是，在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中，给药的并未考虑进食状态。因此，来那度胺可与食物同服，也可空腹服用。

分布

在体外，[¹⁴C]-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低，在多发性分髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为 23% 和 29%。健康受试者服用来那度胺 25 mg/日后，可在精液中检测出来那度胺（含量低于服用剂量的 0.01%），停药 3 天后，在精液中未能检出本品（见【注意事项】）。

代谢

人体体外代谢研究结果表明来那度胺不会被细胞色素 P450 酶代谢，提示同时给予来那度胺和抑制细胞色素 P450 酶的药物不太可能引起在人体内的代谢性药物相互作用。体外研究表明来那度胺对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A 或 UGT1A1 没有抑制作用。因此，来那度胺与这些酶的底物合并用药时不太可能引起临床意义的药物间相互作用。

体外研究表明，来那度胺不是下列物质的底物：人乳腺癌耐药蛋白（BCRP）；多药耐药蛋白（MRT）转运体 MRP1、MRP2 或 MRP3；有机阴离子转运体（OAT）OAT1 和 OAT3；有机阴离子转运多肽 1B1（0ATP1B1）；有机阳离子转运体（OCT）OCT1 和 OCT2；多药和毒素挤出蛋白（MATE）MATE1 和新型有机阳离子转运体（OCTN）OCTN1 和 OCTN2。

体外研究表明来那度胺对胆盐输出泵（BSEP）、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3 或 OCT2 均无抑制作用。来那度胺也不会抑制 UGT1A1 基因型为 UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28 以及 UGT1A1*28/*28 的人肝脏微粒体中胆红素葡糖苷酸的形成。

在 5-25 mg/日剂量范围内，健康志愿者的血浆半衰期大约为 3 小时；多发性骨髓瘤患者，骨髓增生异常综合征或套细胞淋巴瘤患者为 3 至 5 小时。

排泄

来那度胺主要通过尿路排泄。在肾功能正常的受试者中，肾脏排泄占总清除率的 90%，4% 的来那度胺通过粪便排泄。

来那度胺很少被代谢，82% 的剂量都以药物原形的形式从尿液排出。羟基来那度胺和 N-乙酰基来那度胺分别占排泄量中 4.59% 和 1.83%。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率，因此该药至少存在某种程度的主动分泌。

特殊人群

儿童患者

暂无 18 岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。

老年患者

尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从 39 岁到 85 岁的患者，分析结果显示年龄对来那度胺的清除率（血浆暴露量）没有影响。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎，并对肾功能进行监测。

肾功能不全患者

在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中， 5 例轻度肾功能不全患者（CLcr 56-74 mL/min）和 6 例制度肾功能不全患者（CLcr 33-46 mL/min），6 例严重肾功能不全患者（CLcr17-29 mL/min）和 6 例需要透析的终末期肾病患者均接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。对照组是 7 例年龄相仿、 肾功能正常（CLcr 83-145 mlL/min）的健康受试者，也接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。本项研究的结果表明，肾脏功能轻度受损的患者，其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了 3 倍，而其总清除率比健康受试者降低了 66% 至 75%。需要血液透析的患者的半衰期延长了约 4.5 倍，其总清除率比健康受试者降低了 80%。肾功能不全患者经过 4 小时透析后可以清除体内大约 30% 的药物。

对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见【用法用量】。

肝功能不全患者

群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤（N = 16、总胆红素> 1.0 ≤ 1.5x ULN 或 AST >ULN）的患者人群，结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。

其它影响药代动力学的因素

群体药代动力学分析表明， 体重（33-135 kg） 、性别 、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。

中国多发性骨髓瘤患者药代动力学

对接受每天 25 mg 剂量来那度胺的 11 名中国难治/复发性多发性骨题瘤患者进行了药代动力学研究。给药约小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值平均终末半衰期约为 3 小时 。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平 （C_max和 AUC）与从白种人患者中获得的历史数据相近。

临床试验

1. 此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结（MM-020）

一项包含 1623 名思者的大型随机、多中心、3 组、开放性 III 期研究（MM-020）比较了来那度胺和低剂量地塞米松（Rd）以两种不同时程给药与美法仑、泼尼松和沙利度胺（MPT）的有效性和安全性。参与研究的患者均为不适合接受干细胞移植的新确诊多发性骨髓瘤患者。在研究第一组中持续给予 Rd 治疗百至疾病进展[RD 持续组]。在第二组中给予 Rd 治疗直至 18 个周期，28 天为一周期（72 周，Rd18 组）.第三组给予美法仑、泼尼松和沙利度胺（MPT）治疗最长达 12 个周期，42 天为一周期（72 周）。本研究筛选患者时若<65 岁的患者拒绝 SCT 治疗或因费用或其他原因无法接受 SCT 治疗，则将此患者归为无法接变 SCT 的患者。在随机分组时按年龄（ ≤ 75 岁 vs＞75 岁）、疾病分期（ISS I 期和 II 期 vs III 期）和国家对患者分层。

Rd 持续和 Rd18 组，在每 28 天周期的第 1-21 天给子来那度胺 25 mg，每日一次。在每 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松 40 mg，每日一次。年龄 ＞ 75 岁的患者的地塞米松起始剂量为每 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松 20 mg，每日一次。按年龄和肾功能调整 Rd 持续和 Rd18 组的起始剂量和给药方案。所有患者均接受预防性抗凝治疗，最常用的药物为阿司匹林。

3 组患者人口统计学和疾病相关基线转特性平衡。受试者总体上均患有晚期疾病。3 组中总体研究人群的中位年龄为 73 岁，其中 35%＞75 岁；59% 为 ISS I 期/II 期；41% 为 ISS III 期；9% 具有严重肾功能不全（肌酐清除率[CLcr]＜30 mL/min）；23% 具有中度肾功能不全（CLcr＞30 至 50 mL/min）；44% 具有轻度肾功能不全（CLcr＞50 至 80 mL/min）29% 患者的 ECOG 体能状态为 0 级，49% 为 1 级，21% 为 2 级，0.4% ≥ 3 级。

主要有效性终点 PFS 定义为从随机分组至首次有文件记录的疾病进展或任何原因导致的死亡的时间（取两者之中较早者，在研究过程中至 PFS 随访期末的时间段内选取）。由独立缓解裁定委员会（IRAC）根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]标准判定疾病进展。对所有终点进行有效性分析，主要比较 Rd 持续和 MPT 组。下表总结了有效性结果。Rd 持续组的 PFS 显著长于 MPT：风险比为 0.72（95%CI：0.61-0.85，p<0.0001）。Rd 持续组中发生 PFS 事件比例低于 MPT 组（分别为 52% 和 61%）。与 MPT 组相比，Rd 持续组的中位 PFS 时间的改善为 4.3 个月。骨髓瘤缓解率 Rd 持续组高于 MPT 组（75.1%vs62.3%）；Rd 持续组中完全缓解为 15.1%，MPT 组为 9.3%。Rd 持续组至首次缓解的中位时间为 1.8 个月，MPT 组为 2.8 个月。

在数据截止日期为 2014 年 3 月 03 日的期中 OS 分析中，所有存活患者的中位随访时间为 45.5 个月，发生了 697 例死亡事件，占计划的最终 OS 分析所需预定义事件数量的 78%（697/896 最终 OS 事件）。Rd 持续与 MPT 组的 OS 风险比为 0.75（95%CI = 0.62-0.90）。

2. 复发/难治性多发性骨髓瘤患者的有效性数据总结（MM-009 和 MM-010）

分别在北美和欧洲各开展了一项随机研究（研究 MM-009 和 MM-010）来评估本品的疗效和安全性。这两项国际多中心、双盲、安慰剂对照研究以既往接受过至少一种抗骨随瘤治疗的多发性骨髓瘤患者为研究对象，对来那度胺 + 口服脉冲高剂量地塞米松治疗与地塞米松单一治疗进行比较。在这两项研究中，要求入组患者的中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1000/mm³，血小板计数 ≥ 75000/mm³，血清肌酐 ≤ 2.5 mg/dL，血清 SGOT/AST 或 SGPT/ALT ≤ 3.0x 正常值上限，血清直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL。

在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组患者在每 28 天周期中第 1-21 天每日口服 25 mg 来那度胺，而在第 22-28 天则每天一次口服匹配安慰剂胶囊。安慰剂/地塞米松组患者在每 28 天周期的第 1-28 天口服安慰剂胶囊，每天一粒。两组患者均在最初的 4 个 28 天周期中的第 1-4 天、9-12 天和 17-20 天每天一次口服地塞米松 40 mg。

在完成前 4 个周期之后，将地塞米松的剂量减为在每 28 天周期的第 1-4 天每日一次服用 40 mg。在这两个研究中，治疗均持续进行直至出现疾病进展。

在这两个研究中，允许根据临床和实验室检查结果进行调整剂量。允许因毒性反应而将剂量逐级下调到 15 mg/日、10 mg/日和 5 mg/日。

表 13 总结了两个研究中患者的基线特征和疾病特征。在这两项研究中，来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的基线人口学特征和疾病相关特征均相当。

这两项研究的主要疗效终点是至疾病进站时间（TTP）。TTP 定义为从随机化入组至首次发生疾病进展的时间。

这两项研究的预定中期分析结果表明：与安慰剂和/地塞米松治疗组相比，接受来那度胺/地塞米松治疗的患者的至疾病进展时间（TTP）显著延长。因而两项研究揭盲后，允许安慰剂/地塞米松组的患者改用来那度胺/地塞米松联合治疗。对这两项研究延长随访期的生存期数据（包括原安慰剂/地塞米松组交叉至接受来那度胺/地塞米松组患者）进行了分析。在研究 MM-009 中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是 39.4 个月（95%CI：32.9，47.4），而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是 31.6 个月（95%CI：24.1，40.9）风险比为 0.79（95%CI：0.61-1.03）。在研究 MM-010 中，来那度胺/地塞米松组的中位总体生存期是 37.5 个月（95%Cl：29.9，46.6）而安慰剂/地塞米松组的中位总体生存期是 30.8 个月（95%CI：23.5，40.3），风险比为 0.86（95%CI：0.65-1.14）。

3. 复发/难治性多发性骨髓瘤中国患者的有效性数据总结（MM-021）

一项在中国开展的多中心﹑单组、开放性 I 期临床研究（MM-021）旨在评价来那度胺联合低剂量地塞米松方案（Rd）对中国复发或难治性多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入组了 199 例患者，其中前 1 例患者还入组了药代动力学（PK）试验。

本研究入选患者的中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1000/mm³，血小板计数 ≥ 30000/mm³，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50%，或血小板计数 ≥ 50000/mm³，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50%，血清 SGOT/AST 或 SGPT/ ALT ≤ 3.0 × 正常范围上限（ULN），血清直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL。

所有患者采用 Rd 方案（第 1 至 21 天每日给予来那度胺，在第 1、8、15 和 22 天给予地塞米松）治疗，28 天为一个周期，直至疾病讲展或因任何原因停止治疗。根据患者的年龄（ ≤ 75 岁或>75 岁）和肾功能状况来确定研究治疗的初始剂量。

来那度胺：在第 1-21 天，口服来那度胺，每日一次，28 天为一个周期。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值 ≥ 60 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 25 mg/日；筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值<60 mL/min，但 ≥ 30 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 10 mg /日，可耐受 10 mg /日来那度胺 2 个周期，且未出现相关剂量限制性毒性的患者可将剂量增加至 15 mg/日。在筛选时肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法） 估值< 30 mL/min 的患者，来那度胺起始剂量为 15 mg，第 1-21 天隔日一次，28 天为一个周期。

地塞米松： 在第 1、8、15 和 22 天，每日一次口服地塞米松， 28 天为一个周期。入组当日年龄 ≤ 75 岁的患者，地塞米松的起始剂量为 40 mg。入组当日年龄>75 岁的患者，地塞米松的起始剂量为 20 mg。

根据独立疗效评审委员会（IRAC） 采用欧洲血液和骨髓移植协作组（EBMT）的标准对疾病缓解或进展情况，对以下疗效终点进行分析：总缓解率（ORR） ，无进展生存期（PFS） ， 缓解持续时间和总生存期（OS）。缓解类型评定同样由研究者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG） 标准和 EBMT 标准进行评估。

该研究的主要终点是总最佳缓解率（ORR）， ORR （完全缓解 CR 或部分缓解 PR）基于 IRAC 采用 EBMT 标准进行评估。在 199 例意向性治疗（ITT） 人群中，12 例患者未进行基线后有效性评价，因此，有效性评价人群（EE）包括经 RAC 评估并认可的 187 例患者，其中 7 例（3.7%） 患者达到完全缓解（CR） ， 82 例（43.9%）患者达到部分缓解（PR） 。根据 IRAC 的判定，EE 中总共有 89 例 （47.6%）患者获得缓解。

自研究入组时起至由 IRAC 通过 EBMT 标准确定的首次疾病进展日期或临床研究的死亡日期（两种情况以先发者计）止，计算无进展生存期（PFS） 。 表 14 汇总分析了 EE 人群的 PFS。至第 26 周大部分受试者（60.6%） 未发生事件，有 35.5% 的受试者至少至第 52 周无事件发生。

在 89 名通过来那度胺联合低剂量地塞米松治疗获得缓解的患者中，中位缓解持续时间为 38.1 周（范围：1.9-81.6 周）。

本研究的另一个次要疗效终点是 OS，其定义为自入组至死亡的时间。有超过三分之二的受试者（72.2%） 生存至第 52 周，有超过一半的受试者（57.2%） 的生存时间达 78 周。

4. 滤泡性淋巴瘤患者的有效性数据总结（CC-5013-NHL-007[AUGMENT]）

在一项 3 期、多中心、随机、双盲、对照研究（CC-5013-NHL-007[AUGMENT]）中，在复发性/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 FL）患者中对比了来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂的有效性和安全性。

共入组 358 例年龄 ≥ 18 岁经研究者或当地病理学家通过组织学确诊的情性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 1 级、2 级或 3a 级 FL）且流式细胞仪或组织化学评估为 CD20 阳性患者，按 1：1 的比例随机分组。受试者既往接受过至少 1 线全身化疗、免疫治疗或化学免疫治疗。

来那度胺在每 28 天重复周期的前 21 天每日一次口服 20 mg，持续 12 个周期或直至出现不可接受的毒性。利妥普单抗的计划用药剂量为 375 mg/m²，第 1 个周期每周一次（第 1、8、15 和 22 天），第 2-5 个周期内每个周期第 1 天给药，每 28 天为一个周期。利妥昔单抗的所有剂量计算均基于使用患者实际体重而得的体表面积（BSA）。

两个治疗组的人口统计学和疾病相关基线特征相似。

本研究主要目的是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂治疗复发性/难治性情性非霍奇金淋巴瘤（包括 1 级、2 级或 3a 级 FL）受试者的有效性。有效性的确定基于主要终点无进展生存（PFS），由 IRC 使用 2007 国际工作组（IWG）标准进行评估，但不使用正电子发射断层扫描（PET）。

本研究次要目的是比较来那度胺联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂的安全性。进一步的次要目的是使用以下其他有效性参数比较利妥昔单抗联合来那度胺与利妥普单抗联合安慰剂的有效性：

根据 IWG 2007（不考虑 PET）评价的总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率和缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。

惰性非霍奇金淋巴瘤总体人群的结果表明，在中位随访 28.3 个月时，研究达到了其主要终点 PFS，风险比（HR）（95% 置信区间[CI]为 0.45（0.33，0.61）p 值<0.0001。滤泡性淋巴瘤人群的有效性结果见表 19。

5. 利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤患者的有效性数据总结（CC5013-NHL-008[MAGNIFY]）

初始治疗期共入组 232 例年龄 ≥ 18 岁经研究者或当地病理学家通过组织学确诊的情性非霍奇金淋巴瘤（其中包括 1 级、2 级、3a 级 FL）受试者，接受 12 个周期的来那度胺联合利妥昔单抗治疗。诱导治疗期结束时达到 CR/CRu、PR 或 SD 的受试者被随机分配进入维持治疗期。所有入组受试者必须既往接受过至少 1 线系统性抗淋巴瘤治疗。与研究 NHL-007 相比，NHL-008 研究包括利妥昔单抗难治性患者（利妥昔单抗治疗无缓解或 6 个月内复发或利妥昔单抗和化疗双重难治性）。

在诱导治疗期间，来那度胺 20 mg 在每 28 天重复周期的第 1-21 天给药，持续 12 个周期，或直至出现不可接受的毒性、撤回知情同意书或疾病进展。利妥昔单抗的剂量为 375 mg/m²，在第 1 周期每周一次（第 1、8、15 和 22 天）给药，每 28 天周期（第 3、5、7、9 和 11 周期）的第 1 天给药，最多 12 个周期。利妥昔单抗的所有剂量计算均基于使用患者实际体重而得的体表面积（BSA）。

呈现的数据关注单臂诱导治疗期的期中分析。使用 1999 年修订版国际工作组疗效标准（IWGRC），以最佳缓解的 ORR 作为主要终点确定有效性。次要目的是评价 DoR 等其他有效性参数。

毒理研究

一般毒理：大鼠连续 26 周经口给予来那度胺 75、150、300 mg/kg/天，3 个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾孟矿化，雌性大鼠表现更明显，未见不良反应剂量（NOAEL）低于 75 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人每天用量的 25 倍以上）。猴连续 20 周经口给予来那度胺 4、6 mg/kg/天，可见动物死亡和明显毒性反应（体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩）。猴连续 1 年经口给予来那度胺 1、2 mg/kg/天，出现可逆性改变，如骨髓细胞构成改变，粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩，1 mg/kg/天（按体表面积计算，与人每天用量相当）引起白细胞计数下降。

遗传毒性：来那度胺 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在生育力及早期胚胎发育试验中，大鼠给予来那度胺达 500 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍）时，对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，最低剂量的暴露量（AUC）为人最大推荐剂量（MRHD）25 mg 的是暴露量的 0.17 倍；妊娠免给予相当于人最大推荐剂量 20 倍的来那度胺，可见胚胎致死作用；妊娠大鼠给子相当于人最大推荐剂量 200 倍的来那度胺，对大鼠的生殖未见不良影响。

在围产期试验中，妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达 500 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍）时，雄性子代出现轻微的性成熟延迟，雌性子代体重增长轻微降低。

与沙利度胺一样，大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。

妊娠兔从妊娠第 7 天至妊娠第 20 天经口给予来那度胺，胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的 20%-40%。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺，检测胎仔血浆和组织药物浓度，显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。

致癌性：尚未进行来那度胺致癌性的研究。

上市许可持有人

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

生产企业

Celgene International Sarl