圣罗莱(培莫沙肽注射液)

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Pegmolesatide Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期:2023年6月30日

警示语
红细胞生成刺激剂类药物(ESA) 可能增加死亡、心肌梗死、卒中、静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成和肿瘤进展或复发的风险
·在对照研究中,当给予 ESA 使血红蛋白目标水平>11 g/dL 时,患者发生死亡、严重心血管不良反应和卒中的风险增加。
·尚无试验验证某个血红蛋白目标水平、本品的某个剂量或给药策略不会增加以上风险。
·应使用可以减少红细胞(RBC) 输注需求的最低剂量。
·本品禁止通过静脉注射给药。

成份

本品活性成份为培莫沙肽。

化学名称:Nε,22,Nε,22’-({Nα,Nε-二[ω-甲氧基聚(氧乙烯基)羰基]赖氨酰-β-丙氨酰基}亚胺基二乙酰基)-二(乙酰基甘氨酰-甘氨酰-苏氨酰-酪氨酰-丝氨酰-半胱氨酰-组氨酰-苯丙氨酰-甘氨酰-丙氨酰-亮氨酰-苏氨酰-色氨酰-缬氨酰-半胱氨酰-精氨酰-脯氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-甘氨酰-β-丙氨酰-赖氨酰胺)环(6-15:6’-15’)-双二硫化物

化学结构式:

圣罗莱(培莫沙肽注射液)

分子式:C231H344N72O64S4•(C2H4O)2n

分子量:45036.65±4000Da

辅料:磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠、注射用水

规格

0.5 mL:2.0 mg;1 mL:4.0 mg;1.5 mL:6.0 mg

适应症

本品适用于治疗因慢性肾脏病引起的贫血, 包括:

1.  未接受红细胞生成刺激剂(ESA) 治疗的成人非透析患者;

2. 正在接受短效促红细胞生成素治疗的成人透析患者。

本品不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注。

用法用量

在开始本品治疗前,应纠正或排除其他贫血原因(如维生素缺乏、代谢或慢性炎症疾病、出血等)。

给药方式为每 4 周一次,皮下注射。本品不得通过静脉注射给药。

本品应当在具备肾性贫血治疗经验的专业医疗人员监督指导下使用。

1. 未接受 ESA 治疗的非透析患者:

初始剂量

当患者血红蛋白(Hb)水平低于 10.0 g/dL 时,开始本品治疗。

本品的初始给药剂量为 0.04 mg/kg,每 4 周一次,皮下注射。

剂量调整

在起始治疗阶段,建议每 2 周监测 1 次 Hb 水平,直至其达到稳定,随后每 4 周监测 1 次 Hb。治疗期间建议根据患者当前贫血程度及过去 4 周内 Hb 变化情况,每 4 周进行一次剂量调整,以使 Hb 水平达到目标范围(一般为 10.0-12.0 g/dL,可参考临床指南进行个体化调整),单次最大给药量为 0.08 mg/kg(按 kg 体重计算)。

推荐的剂量调整方法如下:

如果 Hb 水平在 12.0-13.0 g/dL 内,则减量 25%。

如果 Hb 水平超过 13.0 g/dL,暂停给药直至 Hb ≤ 12.0 g/dL,之后按末次用药剂量减少 25%。

在起始治疗阶段,如果 Hb 水平上升速度过快,可下调给药剂量,或根据医师判断暂停给药,以缓解快速应答:如在 2 周时间内上升超过 1.0 g/dL 或在 4 周时间内上升超过 2.0 g/dL,可将培莫沙肽的剂量减少 25%;如在 2 周时间内上升超过 2.0 g/dL 或在 4 周时间内上升超过 3.0 g/dL,可将培莫沙肽的剂量减少 50%。

如果为使 Hb 维持在 10.0 g/dL 以上而需要上调培莫沙肽给药剂量,可按照当前用药剂量约 25% 或 50% 的比例每 4 周上调用药剂量。

剂量调整频率不得超过每月 1 次。

2. 正在接受利血宝治疗的透析患者:

正在接受短效促红细胞生成素治疗且血红蛋白水平稳定的患者,在转换为本品治疗后可能会出现明显的 Hb 水平波动,建议转换前进行充分的获益风险评估,谨慎转换。

初始剂量

目前正在接受利血宝治疗的慢性肾脏病(CKD)透析患者可以换用本品治疗。本品的初始剂量应根据患者换药前每周利血宝的用药剂量按表 1 进行换算。替换过程中,患者在接受最后一次促红细胞生成素给药后,需间隔一周才能接受首次培莫沙肽给药。

表 1. 促红细胞生成素的剂量换算表

圣罗莱(培莫沙肽注射液)

圣罗莱(培莫沙肽注射液)

剂量调整

治疗期间应根据患者 Hb 水平变化情况调整本品剂量,以使 Hb 水平达到目标范围(一般为 10.0-12.0 g/dL,可参考临床指南进行个体化调整),之后以该剂量进行维持治疗。

在替换治疗初期,建议每 2 周监测 1 次 Hb 水平,直至其达到稳定,随后每 4 周监测 1 次 Hb。治疗期间建议根据患者当前贫血程度及过去 4 周内 Hb 变化情况,每 4 周进行一次剂量调整,以使 Hb 水平维持在目标范围,单次最大给药剂量为 6 mg。如实际给药剂量在最低维持剂量 0.1 mg 时,Hb 仍在 11.0-12.0 g/dL 范围或上升速度过快,推荐暂停给药。

推荐的剂量调整方法如下:

如果 Hb 水平在 11.0-12.0 g/dL 内,则减量 25%。

如果 Hb 水平超过 12.0 g/dL,暂停给药直至 Hb ≤ 11.0 g/dL,之后按末次用药剂量减少 25%。

在替换治疗初期,如果 Hb 上升过于迅速,如在 2 周时间内上升超过 1.0 g/dL 或在 4 周时间内上升超过 2.0 g/dL,可将培莫沙肽的剂量减少 25%;如在 2 周时间内上升超过 2.0 g/dL 或在 4 周时间内上升超过 3.0 g/dL,可将培莫沙肽的剂量减少 50%,以缓解快速应答。

如果为使 Hb 维持在 10.0 g/dL 以上而需要上调培莫沙肽给药剂量,可按照当前用药剂量约 25% 的比例每 4 周上调用药剂量。

剂量调整频率不得超过每月 1 次。

应答不佳

在对本品应答不佳的患者中,应考虑是否存在应答不佳的其它原因,如排除导致 ESA 低应答的其它因素仍应答缺失,考虑继续治疗对患者无获益,可更换治疗(见【注意事项】)。

中断治疗

通常本品的治疗属于长期治疗,可根据医嘱在任何时间中断治疗。

漏用剂量

如果漏用了 1 剂培莫沙肽,应尽快补充注射漏用的剂量,然后按照处方的给药频率重新开始接受培莫沙肽治疗。

特殊人群的剂量调整

肝功能不全:暂无肝功能不全患者的研究数据。

老年人:老年患者无需进行剂量调整(参见【老年用药】)。

儿童:尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

禁忌

以下患者禁用:

1. 高血压控制不佳的患者;

2. 对本品活性成分或任何一种辅料过敏的患者。 

注意事项

血红蛋白水平监测:在 CKD 患者中,过高的血红蛋白水平可能增加静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成的风险。使用本品治疗期间,应根据 Hb 水平对培莫沙肽的剂量进行调整,使 Hb 水平维持在目标范围内。在开始本品治疗或调整剂量后,应每 2 周检测一次 Hb 水平,直至其达到并稳定在目标范围内,随后定期进行监测。剂量调整见【用法用量】。

血压监测:在本品的临床试验中观察到高血压不良反应。本品应在开始治疗前和治疗期间适当控制高血压。如果高血压难以控制,应减量或暂停本品,并在专科医生的指导下进行降压药物治疗和饮食干预。

补铁治疗:对于血清铁蛋白含量低于 100 μg/L 或转铁蛋白饱和度低于 20%的所有患者,均建议应采取补铁治疗。为了保证红细胞的有效生成,在治疗前和治疗期间均建议评价所有患者的铁代谢相关指标。

心血管事件风险:ESA 类药物在 CKD 患者中开展的随机对照研究结果显示,与低 Hb 靶目标(约 10.0-11.0 g/dL)相比,ESA 类药物在以较高 Hb(约 13.0 g/dL)作为靶目标时,可能增加患者死亡、心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓形成和其他血栓栓塞事件的风险,且未增加获益。对 ESA 疗法应答不足的 CKD 患者发生心血管事件、血栓形成和死亡的风险更高。

本品治疗后 Hb 的应答缺乏或丧失:如果出现 Hb 的应答缺乏或丧失,应寻找原因。铁、叶酸或维生素 B12 缺乏会降低本品的有效性,应进行纠正。并发感染、炎症或创伤事件、隐性失血、溶血、重度铝中毒、基础血液病或骨髓纤维化也可能影响红细胞生成。应考虑将网织红细胞计数作为应答评价的一部分。

严重过敏反应:同类产品通过静脉(或皮下)注射给药在境外研究中曾报道过严重的过敏反应,包括过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛、心动过速、瘙痒性皮疹和荨麻疹等。本品通过皮下注射,治疗后同样存在发生严重过敏反应的风险。用药后需观察 30 分钟,如果发生严重过敏或速发型过敏反应,需立即进行抗过敏治疗,并永久停用本品。

肝功能不全的患者:暂无肝功能不全患者的数据。

其他人群用药:

运动员慎用。

镰状细胞贫血患者慎用。

有明确的药物或食物过敏史、或经医学诊断的过敏性疾病史(如过敏性哮喘、过敏性紫癜、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等)的患者慎用。

恶性肿瘤人群慎用。

健康人误用本品可能导致红细胞比容过度增加,这可能导致危及生命的心血管系统并发症。

对驾驶及操作机械能力的影响:

尚无培莫沙肽对驾驶和操作机械能力的影响的数据。

药理作用

培莫沙肽是由 2 个直链肽经聚乙二醇化得到的分支型 PEG 化促红细胞生成素(EPO)模拟肽。EPO 是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白,作用于骨髓中红系造血祖细胞,能促进其增殖、分化。培莫沙肽可激活促红细胞生成素受体,并在体外刺激 EPO 依赖性细胞增殖。

【临床药理】

作用机制

培莫沙肽是多肽类促红细胞生成素受体激动剂,是人工合成的聚乙二醇化促红细胞生成素模拟肽,通过与细胞表面的特异性 EPO 受体结合,可促进骨髓红系定向祖细胞(BFU-E、CFU-E)增殖,向形态可识别的前体细胞分化,也能加速前体细胞的增殖、分化并促进骨髓释放网织红细胞,促进红细胞的生成。

药效学

CKD 成年患者注射培莫沙肽后 Hb 升高,首次应答(定义为 Hb 相对基线增加 ≥ 1.0 g/dL)中位时间为 28 天。

遗传药理学

尚未进行遗传药理学研究。

药代动力学

吸收

健康受试者药代动力学

健康受试者单次皮下注射后(HS-EPOP1 研究),各剂量组血浆中培莫沙肽浓度的达峰时间(Tmax)在 25-32.5 小时(h),此后,血浆中的培莫沙肽水平缓慢下降。在 0.025-0.08 mg/kg 的剂量范围内,培莫沙肽暴露水平随剂量升高而升高,其升高幅度大于剂量增加比例。

非透析 CKD 贫血受试者药代动力学

在非透析 CKD 贫血受试者的药代动力学研究中(HS-EPOP2b 研究),培莫沙肽首次皮下给药后(0.025 mg/kg、0.05 mg/kg 和 0.08 mg/kg 剂量组)的 Tmax中位数范围为 42.0-48.0 h,Cmax 的几何均值分别为 49.6 ng/mL、127 ng/mL 和 175 ng/mL。

在 0.025-0.08 mg/kg 剂量范围内,培莫沙肽的 Cmax、AUC0-t和 AUC0-∞基本随剂量成比例增加。每 4 周皮下注射未观察到药物蓄积。

透析 CKD 贫血受试者药代动力学

在血液透析 CKD 贫血受试者的药代动力学研究中(HS-EPOP2a 研究),培莫沙肽首次皮下给药后(0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.08 mg/kg 剂量组)的 Tmax中位数范围为 47.9-72.0 h。Cmax的几何均值分别为 53.3 ng/mL、119 ng/mL 和 221 ng/mL。

在 0.025-0.08 mg/kg 剂量范围内,培莫沙肽的 Cmax、AUC0-t和 AUC0-∞基本随剂量成比例增加。每 4 周皮下注射未观察到药物蓄积。

分布

基于培莫沙肽群体药代动力学模型估算的培莫沙肽的表观分布体积(Vz/F)几何均值约为 17.4L。

代谢和排泄

尚未在人体内进行药物代谢和物料平衡研究。

培莫沙肽在大鼠体内进行的同位素标记研究显示,皮下或静脉注射后,培莫沙肽在体内降解较慢,主要以原型药物分布在泌尿系统和血液中,绝大部分原型药物经尿排泄,少量经粪排泄,在尿和粪的累计排出量分别达到注入放射量的 57.9% 和 21.7%。

在 0.025-0.08 mg/kg 剂量范围内,在健康受试者单次给药后的消除半衰期(t1/2)范围为 59.1-73.9 h;在非透析 CKD 受试者首次给药后的 t1/2范围为 58.3-69.7 h;在透析 CKD 受试者首次给药后的 t1/2范围为 61.6-74.9 h。基于培莫沙肽群体药代动力学模型估算培莫沙肽的表观清除率几何均值约为 0.0918L/h。

特殊人群的药代动力学

儿童及青少年:本品尚无儿童及青少年的临床试验数据。

老年人:本品未在老年人(>65 岁)中进行单独的药代动力学研究。群体药代动力学模型分析显示年龄(20-70 岁)对暴露量无显著影响。

肝功能不全:未在肝功能不全的患者中进行药代动力学研究。群体药代动力学模型分析结果显示,轻度肝功能指标异常与肝功能指标正常的患者相比,培莫沙肽的稳态暴露量无明显差异。

临床试验

非透析患者

HS-20039-301 研究是一项多中心、随机、开放、阳性对照、非劣效 III 期临床试验,目的是在初治 CKD 非透析贫血患者中,评估培莫沙肽对比利血宝用于贫血纠正治疗的疗效和安全性。满足随机入组条件的受试者按 2:1 比例随机分配至试验组(培莫沙肽组)及阳性对照组(利血宝组)。在培莫沙肽组和利血宝组中,受试者人口学基线特征基本一致,包括年龄、性别、民族、身高、体重、BMI 和过敏史等。两组受试者的疾病基线特征均衡,包括肾性贫血病程、基线 Hb 水平、纽约心功能分级及血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和基线 eGFR 等实验室检查指标,两组基线 Hb 均值分别为 8.902 g/dL 和 8.969 g/dL。

本研究主要疗效终点为疗效评估期(17-24 周)Hb 平均值相对基线(第 0 周检测值)的变化值。在 FAS 中,培莫沙肽组受试者疗效评估期 Hb 较基线变化的平均值为 1.933±1.156 g/dL,利血宝组为 1.516±1.067 g/dL,组间治疗差异(培莫沙肽组-利血宝组)的校正均值为 0.378±0.156 g/dL(95%CI:0.070-0.686,P = 0.0163),组间治疗差异的 95%CI 下限均大于预设的非劣效界值-1.0 g/dL,表明培莫沙肽组非劣于利血宝组,达到了主要疗效终点。见表 9。

表 9. 疗效评估期 Hb 平均值相对基线的变化情况(FAS)

圣罗莱(培莫沙肽注射液)

在次要疗效终点上,培莫沙肽组和利血宝组 Hb 首次应答(Hb 应答定义为:在研究过程中的任一时间,Hb 相对基线增加 ≥ 1.0 g/dL)的时间、应答率以及 Hb 值首次达到应答靶目标(Hb 应答靶目标定义为:基线 Hb ≥ 8.0 g/dL 的受试者,在试验过程中的任一时间,Hb 相对基线增加 ≥ 1.0 g/dL 并且 Hb ≥ 10.0 g/dL;基线 Hb<8.0 g/dL 的受试者,在试验过程中的任一时间,Hb 相对基线增加 ≥ 2.0 g/dL)的时间、达标率均相似,结果无统计学差异。

透析患者

HS-20039-302 研究是一项多中心、随机、开放、阳性对照、非劣效 III 期临床试验,目的是在接受过促红细胞生成素治疗的 CKD 透析贫血患者(其中血液透析患者占 67.6%,腹膜透析患者占 32.4%)中,对比培莫沙肽替代利血宝治疗的疗效和安全性。受试者在接受 8 周基线期利血宝给药后,满足随机入组条件的受试者按 2:1 比例随机分配至试验组(培莫沙肽组)及阳性对照组(利血宝组)。在培莫沙肽组和利血宝组中,受试者人口学基线特征基本一致,包括年龄、性别、民族、身高、体重、体重指数(BMI)和过敏史等。两组受试者的疾病基线特征均衡,包括 CKD 病程、肾性贫血病程、基线 Hb 水平、纽约心功能分级及血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度等实验室检查指标,两组基线 Hb 均值均为 11.11 g/dL。

本研究主要疗效终点为疗效评估期(17-24 周)Hb 平均值相对基线(-4、-2 和 0 周检测的平均值)的变化值。在全分析集(FAS)中,培莫沙肽组和利血宝组受试者疗效评估期 Hb 较基线变化的平均值为 0.076 g/dL 和-0.224 g/dL,模型校正的组间差异(培莫沙肽组-利血宝组)为 0.297±0.090 g/dL(95%CI:0.119-0.475,P = 0.0011)。在符合方案集(PPS)中,培莫沙肽组受试者疗效评估期 Hb 较基线变化的平均值为 0.069 g/dL,利血宝组为-0.223

g/dL,模型校正的组间差异(培莫沙肽组-利血宝组)为 0.288±0.092 g/dL(95%CI:0.107-0.468,P = 0.0018),其 95%CI 下限均大于预设的非劣效界值-1.0 g/dL,非劣效成立。对主要疗效终点预设的亚组分析显示,在 PPS 中,对于接受血液透析的受试者,培莫沙肽组和利血宝组疗效评估期 Hb 较基线变化的平均值分别为 0.013 g/dL 和-0.171 g/dL,组间治疗差异(培莫沙肽组-利血宝组)为 0.173±0.114 g/dL(95%CI:-0.051-0.397,P = 0.1299);对于接受腹膜透析的受试者,培莫沙肽组和利血宝组疗效评估期 Hb 较基线变化的平均值分别为 0.186 g/dL 和-0.327 g/dL,组间治疗差异(培莫沙肽组-利血宝组)为 0.520±0.153 g/dL(95%CI:0.216-0.823,P = 0.0009)。

有效性结果详见表 10 和表 11。

表 10. 疗效评估期 Hb 平均值相对基线的变化情况(FAS)

圣罗莱(培莫沙肽注射液)

圣罗莱(培莫沙肽注射液)

表 11. 疗效评估期 Hb 平均值相对基线的变化(PPS)

圣罗莱(培莫沙肽注射液)

在次要疗效终点上,在 FAS 中,培莫沙肽组和利血宝组分别有 60.57% 和 54.84% 受试者疗效评估期ΔHb 维持在±1.0 g/dL,两组之间无统计学差异(P = 0.2943);分别有 64.23% 和 66.13% 受试者疗效评估期 Hb 维持在 10.0-12.0 g/dL,两组之间无统计学差异(P = 0.7289)。在 PPS 中,培莫沙肽组和利血宝组分别有 63.95% 和 59.65% 的受试者疗效评估期ΔHb 维持在±1.0 g/dL,两组之间无统计学差异(P = 0.4456);分别有 67.81% 和 71.93% 的受试者疗效评估期 Hb 维持在 10.0-12.0 g/dL,两组之间无统计学差异(P = 0.4532)。

毒理研究

遗传毒性

培莫沙肽 Ames 试验、体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠每周 1 次皮下注射培莫沙肽 0.1、0.5、5 mg/kg,雄鼠从交配前 4 周开始给药,雌鼠从交配前 2 周开始给药,交配期(10 天)持续给药,雄鼠于交配期结束后次日剖检,雌鼠持续给药至妊娠第 6 天(GD6),GD14 剖检。0.5、5 mg/kg 可致胚胎活胎率降低、吸收胎率升高,5 mg/kg 可致交配率降低、死胎率升高。本品对雌、雄大鼠生育力的 NOAEL 剂量为 0.5 mg/kg,约为人最大推荐剂量 6 mg/次的 0.8 倍(基于体表面积折算)。本品对大鼠早期胚胎发育的 NOAEL 剂量为 0.1 mg/kg,约为人最大推荐剂量 6 mg/次的 0.16 倍(基于体表面积折算)。

妊娠大鼠于 GD6、GD10、GD15 皮下注射培莫沙肽 5、50、100 mg/kg,GD20 时剖检。 ≥ 5 mg/kg(基于体表面积折算,约为人最大推荐剂量 6 mg/次的 8 倍)可见孕鼠毒性和胚胎-胎仔发育毒性,未见胎鼠内脏或外观畸形。毒性特征包括:孕鼠体重增重降低,脾脏重量增加;活胎率降低、吸收胎率增加,子宫连胎重、子宫重、活胎重和身长降低,枕骨的发育分级较差,胎鼠尾椎数、骶椎数、掌骨数、远端指骨数、远端跖骨数降低,胸骨节数降低、骨化不全数降低、未骨化数升高。

妊娠兔于妊娠 GD6、GD11、GD16 时皮下注射培莫沙肽 0.01、0.05、0.25 mg/kg,GD28 时剖检, ≥ 0.01 mg/kg 可致孕兔体重增长缓慢,未见对胚胎-胎仔发育的明显影响,NOAEL 剂量为 0.25 mg/kg,约为人最大推荐剂量 6 mg/次的 0.8 倍(基于体表面积折算),暴露量约为人体 0.08 mg/kg 剂量暴露量的 3.6 倍(基于 AUC 推算)。

妊娠大鼠自妊娠 15 天至 F1 代出生后 21 天皮下注射培莫沙肽 0.5、3、15 mg/kg,每 5 天给药 1 次,共给药 5 次。15 mg/kg 可致 3 只雌鼠(3/28 比例)于分娩后第 16-19 天之间死亡,未见对亲代妊娠/哺乳的其他影响。 ≥ 0.5 mg/kg 可致 F1 代大鼠离乳前后体重呈剂量依赖性降低,未见对 F1 代生理发育指标、反射指标、学习记忆、自发活动、生殖功能(交配)的影响。本品对亲代妊娠/哺乳的 NOAEL 剂量为 3 mg/kg,约为人最大推荐剂量 6 mg/次的 4.8 倍(基于体表面积折算)。本品对 F1 代生长发育的 NOAEL 剂量为 0.5 mg/kg(离乳前后体重降低,离乳前幅度 ≤ 17.22%,离乳后幅度 ≤ 12.18%),约为人最大推荐剂量 6 mg/次的 0.8 倍(基于体表面积折算)。

致癌性

Tg.rasH2 小鼠每 3 周 1 次连续 6 个月皮下注射培莫沙肽,剂量达 10 mg/kg 未见致癌性,暴露量约为人体 0.08 mg/kg 剂量暴露量的 50 倍(基于 AUC 推算)。

SD 大鼠每 3 周 1 次连续 2 年皮下注射培莫沙肽,剂量达 1 mg/kg,结果显示:垂体良性远侧部腺瘤发生率为 34%-80%,在该实验室历史对照数据范围内。雄性大鼠肾上腺良性嗜络细胞瘤发生率 7%-11%、大鼠甲状腺良性滤泡细胞腺瘤的发生率 3%-20%,大鼠皮肤良性纤维瘤发生率为 2.86%-14.29%,分别高于该实验室历史对照数据 4.94%、8.64%、6.67%-10.12%,但未见明显剂量相关性。该试验高剂量组第 51 周血浆暴露量约为人体 0.08 mg/kg 剂量暴露量的 4-5 倍(基于 AUC 推算)。

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江苏豪森药业集团有限公司

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