甲硝唑片（华润双鹤）

Metronidazole Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年5月10日|修改日期：2022年5月19日

严禁用于食品和饲料加工。
甲硝唑已被证实在小鼠和大鼠中具有致癌性（见【药理毒理】）应尽量避免不必要的本品用药。本品应仅限用于治疗批准的适应症。

成份

本品主要成份为甲硝唑。

化学名称：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇

化学结构式：

分子式：C₆H₉N₃O₃

分子量：171.16

本品的辅料：磷酸氢钙、玉米淀粉、聚维酮 K30、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素和聚乙二醇 400。

规格

0.2 g

适应症

本品用于治疗和预防鉴定为或怀疑是由厌氧菌导致的感染。

本品对多种病原微生物有抑制活性，特别是拟杆菌属、梭杆菌门、梭菌属、真细菌类、消化球菌属、消化链球菌属、厌氧球菌和阴道加德纳氏菌。

也对滴虫、溶组织内阿米巴、贾第鞭毛虫、结肠小袋纤毛虫和麦地那龙线虫等有治疗作用。

本品在成人和儿童中的适应症如下：

1. 厌氧菌感染

（1）预防术后的厌氧菌感染，尤其是拟杆菌和厌氧链球菌引起的感染。

（2）用于治疗皮肤及软组织感染，骨骼和关节感染（作为辅助治疗）、心内膜炎、败血症、菌血症、腹膜炎、腹腔脓肿、肝脓肿、脑膜炎、脑脓肿、坏死性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、产褥期脓毒血症、盆腔脓肿、盆腔蜂窝织炎、子宫内膜炎、子宫肌内膜炎、输卵管卵巢脓肿、术后阴道穹窿感染和分离出病原性厌氧菌或者高度怀疑合并厌氧菌感染的术后伤口感染。

（3）由厌氧菌感染导致的腿部溃疡和压疮。

2. 滴虫病

（1）女性（滴虫性道炎、泌尿道滴虫病等）和男性泌尿生殖系统滴虫病。

（2）治疗无症状的性伴侣。

3. 细菌性阴道病（也被称为非特异性阴道炎、厌氧性阴道炎或加德纳菌性阴道炎）。

4. 阿米巴病

治疗所有形式的阿米巴病，包括肠和肠外阿米巴病（如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等），以及无症状阿米巴病。

5. 口腔移染

（1）溃疡性牙龈炎。

（2）牙源性感染（如：急性冠周炎和急性根尖周炎）。

6. 贾第虫病、小袋虫病、皮肤利什曼病和麦地那龙线虫感染等。

为了减少抗药性细菌的形成、确保甲硝唑片和其他抗菌药物的有效性，甲硝唑片应仅限用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑由细菌引起的感染。抗菌药物的合理使用也应该参考官方的指导意见。

用法用量

1. 厌氧菌感染

（1）预防术后的厌氧菌感染：主要用腹部外科和妇产科手术。

成人：在术前 24 小时内每 8 小时服用 400 mg，随后术后进行静脉或直肠给药，直到患者能够服用片剂。

儿童：小于 12 岁的儿童：术前 1-2 小时以 20-30 mg/kg 的剂单次给药；

孕龄 ＜ 40 周的新生儿：术前以 10 mg/kg 的剂量单次给药。

（2）厌氧菌感染的治疗

治疗疗程大约为 7 天，但是也取决于根据临床和细菌学评估患者病情的严重程度。

成人：起始剂量 800 mg，随后每 8 小时 400 mg。

儿童：8 周-12 岁的儿童：通常的每日剂量为 20-30 mg/kg，单次给药或者分为每 8 小时 7.5 mg/kg。根据感染的严重程度，每日剂量可增加至 40 mg/kg。治疗持续时间通常为 7 天。

小于 8 周的儿童：每日剂量 15 mg/kg，单次给药或者分为每 12 小时 7.5 mg/kg。在孕龄 ＜ 40 周的新生儿中，甲硝唑在出生的第一周可能发生蓄积，因此最好在治疗几天后监测血清中的甲硝唑浓度。

（3）腿部溃疡和压疮

成人或大于 10 岁的儿童：400 mg 每日 3 次，疗程 7 日。

2. 滴虫病

3. 细菌性阴道炎

4. 阿米巴病

5. 口腔感染

6.贾第虫病、小袋虫病、皮肤利什曼病和麦地那龙线虫感染等。

对于原虫和其他感染：

体重小于 10 kg 的婴幼儿应按比例减少给药剂量。

老年患者：老年人对甲硝唑有很好的耐受性，但一项药代动力学研究表明，老年患者应慎用高剂药物。

根治儿童患者幽门螺杆菌：

作为联合治疗的一部分，20 mg/kg/日，不得超过 500 mg/每日 2 次，持续 7-14 日。开始治疗前应参阅官方指南。

禁忌

1. 过敏反应

已知对硝基咪唑、甲硝唑或任一辅料成分过敏的患者禁止使用。

2. 早期妊娠

在滴虫病患者中，在怀孕前三个月禁止服用本品。

3. 与双硫仑的精神病反应

酗酒患者精神反应与口服甲硝唑的同时使用双硫仑有关。

在最近两周内服用了双硫仑的患者不要使用甲硝唑。

4. 与酒精的相互作用

对酒精的双硫仑样反应与口服甲硝唑有关，包括腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛或潮红。停用甲硝唑三天内不能用酒精或者丙二醇的产品。

注意事项

警告：

1. 对中枢和周围神经系统的影响

脑病和周围神经病变：已有报道甲硝唑导致脑病和周围神经病变（包括视神经病变）的案例。

据报道，脑病与小脑毒性有关，其特征在于共济失调、头晕和构音障碍。在脑病报道中描述了 MRI 上见到的中枢神经系统病变。在脑病的报道中已经描述了在 MRI 上看到的 CNS 病变。在停用甲硝唑后几天到几周内 CNS 症状通常是可逆的。在 MRI 上看到的 CNS 病变也被描述为可逆的。

已报道周围神经病变，主要是感觉类型，其特征为肢体麻木或感觉异常。

据报道，甲硝唑治疗的患者出现惊厥性癫痫发作。

无菌性脑膜炎：已报告与甲硝唑相关的无菌性脑膜炎病例。症状会在给药后数小时内发生，并且通常在停用甲硝唑治疗后消退。

出现异常神经系统症状和体征需要及时评估继续治疗的获益与风险比。

对于活动性或慢性严重外周和中枢神经系统疾病的患者，由于存在神经功能恶化的风险，应谨慎使用甲硝唑。

2. Cockayne 氏综合征患者的肝毒性和死亡风险

已报道全身使用的含有甲硝唑的产品的严重肝毒性/急性肝衰竭的病例，包括在 Cockayne 氏综合征患者治疗开始后发病迅速的致命结果的病例。

在严重肝毒性/急性肝衰竭的 Cockayne 氏综合症患者的肝毒性和死亡风险病例，包括与含有甲硝唑产品的全身治疗，在患有 Cockayne 氏综合征的患者开始治疗后发病快，并致命的病例。在这类人群中，甲硝唑应在经过仔细的获益风险评估后使用，并且只有在没有替代治疗的情况下才能使用，在治疗开始之前或在治疗开始后的前 2-3 天内或在治疗期间和治疗结束后经常进行肝功能检查，如果发现肝功能检查异常，则停用甲硝唑，并监测肝功能，直至恢复至基线值。

建议 Cockayne 氏综合症患者如果出现任何潜在的肝损伤症状，如腹痛、恶心、粪便颜色变化或黄疸，立即停止服用甲硝唑，并联系医务人员。

一般注意事项：

1. 已报道甲硝唑可引起严重的大疱性皮肤反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。如果出现 SJS、TEN 或 AGEP 的症状或体征，必须立即终止本品的治疗。

2. 肝功能损害：肝功能损害患者甲硝唑代谢缓慢，导致血浆中甲硝唑蓄积，对于严重肝功能不全患者（Child-Pugh C），建议减少本品的剂量。对于轻度至中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量，但应监测这些患者与甲硝唑相关的不良事件。

3. 肾功能损害：患者有终末期肾病的患者可以通过尿液缓慢排出甲硝唑和代谢物，导致甲硝唑代谢物的显著蓄积。建议监测甲硝唑相关的不良事件。

4. 二重真菌感染：已知或以前未被识别的念珠菌病可能在用本品治疗期间呈现更突出的症状，需要给予针对念珠菌的治疗。

5. 用于血液疾病的患者：甲硝唑是一种硝基咪唑，对于有血液不良症状或病史的患者应谨慎使用。在给药期间观察到轻微的白细胞减少症；然而，在临床研究中没有观察到甲硝唑引起的持续血液学异常。建议治疗前后观察白细胞计数和白细胞分类计数。

6. 甲销唑及其代谢物在接受血液透析的患者中，经过 8 小时的透析过程能够有效的被去除。因此甲硝唑应该在血液透析后立即重新服用。

7. 肾衰竭患者接受间歇性膜透析（IPD）或连续性非卧床腹膜透析（CAPD）时，不需要调整甲硝唑的常规剂量。

8. 如果使用本品超过 10 天，进行的常规临床和实验室监测（特别是白细胞计数）是很有必要的，同时应该监测患者的不良反应，例如外周或中枢神经系统病变（如感觉异常，共济失调，头晕，惊厥发作）。

9. 服用本品时应停用含酒精饮料或含丙二醇的产品至少三天后，否则可能出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛和面部潮红。

10. 应告知患者本品仅用于治疗细菌和寄生虫感染，本品不治疗病毒感染（例如普通感冒）对需氧或兼性厌氧菌没有直接活性。当本品用于治疗细菌感染时，应该告诉患者尽管在治疗过程早期会感觉情况好转，但仍应该按照指示服用药物。漏服或未完成整个疗程治疗疗程可能（1）降低即刻治疗的有效性和（2）增加细菌产生抗性的可能性，并且将来可能无法用本品治疗。

11. 在未经证实或强烈怀疑的细菌或寄生虫感染或预防性适应症的情况下，本品不太可能为患者提供益处，反而会增加耐药细菌和寄生虫的发展风险。

12. 在阴道毛滴虫被消灭后，可能淋球菌感染仍然持续存在。

13. 需要提醒患者，甲硝唑可能会使尿液变黑。

14. 对驾驶和操作机械能力的影响：患者应该被警告存在潜在的影响，包括头晕、嗜睡、幻觉、抽搐或意识混乱、短暂的视觉障碍，如果出现这些症状，建议不要驾驶或操作机械。

药理作用

作用机制

甲硝唑为硝基咪唑衍生物，在无氧环境中对太多数专性厌氧菌发挥抗菌作用。当甲硝唑通过被动扩散进入生物体并在敏感厌氧菌的细胞质中被激活，甲硝唑就会被还原；这个过程包括细胞内电子传递蛋白（如铁氧还原蛋白）将电子向甲硝唑的硝基转移和短暂的亚硝基自由基的形成。由于甲硝唑分子的这种改变，产生并维持浓度梯度，从而促进药物的细胞内吞作用。还原形式的甲硝唑和自由基可以与 DNA 相互作用，抑制 DNA 合成和 DNA 降解，从而导致细菌死亡。甲硝唑的确切作用机制尚不明确。

耐药性

甲硝唑存在耐药性发展的潜力。

耐药性可能是由于多种机制，包括减少药物吸收、改变还原效率、外排泵过度表达、药物失活和/或增强 DNA 损伤修复。

甲硝唑对兼性厌氧菌或专性需氧菌不具有任何临床相关活性。

在体外和临床感染中的活性

在体外试验和【适应症】所述的临床感染中，甲硝唑对下列细菌的大多数菌株显示出抗菌活性。

革兰阳性厌氧菌

梭菌属

真菌属

消化球菌属

消化链球菌属

革兰阴性厌氧菌

脆弱拟杆菌群（脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形类杆菌、普通类杆菌）

梭杆菌属

原生动物寄生虫

溶组织内阿米巴

阴道毛滴虫

已获得以下体外试验数据，但其临床意义未知；

甲硝唑对下列细菌的大多数菌株（ ≥ 90%）的体外最小抑菌浓度 （MIC） ≤ 8 μg/mL，但尚未在充分且良好对照的临床试验中确定甲硝唑治疗这些细菌所致临床感染的安全有效性。

革兰阴性厌氧菌

脆弱拟杆菌群（粪拟杆菌、单形拟杆菌）

普氏菌属（二路普雷沃尔菌、频普雷沃菌、解糖胨普雷沃菌）

药敏检测：

在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性实验结果，该结果可反映医院及社区获得性病原菌的药敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。

对于厌氧菌：

采用定量方法测定最小抑菌浓度（MIC），这些最小抑菌浓度值可用于评估细菌对抗菌药物的敏感程度，对于厌氧菌，甲硝唑的敏感程度。对于厌氧菌，甲硝唑的敏感性可采用标准的肉汤法和/或琼脂法测定。MIC 值应根据下表中所提供的标准进行判读。

报告为“敏感”（S）表示，如果抗菌药物在感染部位达到抑制病原菌生长浓度很可能会抑制病原菌生长。报告为“中介”（I）表示，在药物生理性聚集的身体部位或高剂量用药时可能会适当地治疗由分离株引起的感染。报告为“耐药“（R）表示，如果抗菌药物达到通常在感染部位可达到的浓度，很可能不能抑制病原菌的生长；此时应选择其他治疗方法。

质量控制

标准化的敏感性试验方法要求使用实验室对照品来监测和确保用于试验的供试品和试剂以及试验人员技术的准确性和精准性。甲硝唑标准品应提供下表中注明的 MIC 值范围。

对原生动物寄生虫：

临床微生物学实验室尚无可用的标准化试验方法。

药代动力学

吸收

甲硝唑口服或静脉给药的体内分布过程相似。口服给药后甲硝唑吸收良好，血药峰浓度出现在给药后 1-2 小时。

甲硝唑的血药浓度与给药剂量呈线性。口服给药 250 mg、500 mg、2000 mg 后，血浆峰浓度分别为 6 μg/mL、12 μg/mL、40 μg/mL。研究表明，生物利用度在男性和女性之间没有显著的差异：由于体重的差异，男性的血浆浓度水平普遍较低。

分布

血浆中的主要成分是甲硝唑，也存在少量的代谢物。小于 20% 的循环甲硝唑与血浆蛋白结合。甲硝唑分布于脑脊液、唾液和母乳中，浓度与血浆中的浓度相似。在肝脓肿的脓液中也检测到甲硝唑的杀菌浓度。

代谢/排泄

甲硝唑及其代谢物主要通过尿液（60%-80% 的剂量）排除，类便中的排泄量占剂量的 6%-15%。尿中出现的代谢物主要为氧化侧链[1-（β-羟乙基）-2-羟甲基-5-硝基咪唑和 2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸]和葡糖醛酸甙结合物，甲硝唑原型药物占尿中药物总量的 20%。母体化合物和羟基代谢物均具有体外抗菌活性。

甲硝唑的肾脏消除率约为 10 mL/min/1.73m²。甲硝唑在健康受试者中平均消除半衰期为 8 小时。

肾功能损害

肾功能下降不改变甲硝唑单剂的药代动力学。

与肾功能正常的健康受试者（CLCR = 126±6 mL/min）相比，终末期肾病患者（ESRD：CLCR = 8.1±9.1 mL/min）单次静脉注甲硝唑 500 mg，甲硝唑的药代动力学无明显变化，但是羟基甲硝唑和醋酸甲硝唑的峰浓度分别高 2 倍和 5 倍。因此考虑到甲硝唑代谢物在 ESRD 患者中的潜在积累，建议监测甲硝唑相关的不良事件。

透析的影响

单次静脉输注或口服甲硝唑 500 mg 后，研究了甲硝唑在接受血液透析和持续性非卧床腹膜透析（CAPD）的 ESRD 患者中的清除率。持续 4-8 小时血液透析的清除量为甲硝唑剂量的 40%-65%，取决于所用透析膜的类型和透析过程的持续时间。如果甲硝唑的给药无法与透析过程分开，则应考虑血液透析后补充甲硝唑的剂量。腹膜透析 7.5 小时的清除量约甲硝唑剂量的 10%。接受腹膜透析的 ESRD 患者不需要调整甲硝唑的剂量。

肝功能损害

单次静脉输注 500 mg 甲硝唑后，与健康对照受试者组相比，重度肝功能损害患者（Child Pugh C）甲硝唑的平均 AUC₂₄升高 114%，轻度肝功能损害惠者（Child Pugh A）和中度肝功能损患者（Chiid Pugh B）分别上升 54% 和 53%。在这些肝损害的息者中，羟基甲硝唑的 AUC₂₄无明显的变化。重度肝功能损害（Child Pugh C）患者的推荐剂为正常剂量的 50%（见【用法用量】）。轻度至中度肝功能损害患者无需进行剂量调整。在轻度至中度肝功能损害的患者中应该监测甲硝唑相关的不良事件。

老年患者

单次口服或静脉给药 500 mg 甲硝唑后，与<40 岁的健康对照组比较，无明显肾功能或肝功能异常的>70 岁受试者的羟基甲硝唑（活性代谢物）的平均 AUC 高出 40%-80%，甲硝唑（母体化合物）的平均 AUC 无明显增加。在老年患者中，建议监测甲硝唑相关的不良事件。

儿童患者

在一项研究中，新生儿表现出较低的消除能力。出生后的前三天消除半衰期与孕龄呈负相关。在孕龄为 28 周-40 周的婴儿中，相应的消除半衰期为 109-22.5 小时。

毒理研究

遗传毒性：甲硝唑在体外试验系统（包括 Ames 试验）中显示出致突变活性。哺乳动物体内试验未见潜在的遗传损伤。

生殖毒性：在剂量高达 400 mg/kg/天（以体表面积计，相似于临床最大推荐剂量）下给药 28 天，未见甲硝唑对雄性大鼠的生育力或睾丸功能产生不良影响。然而，以相同剂量给药 6 个月或更长时间，大鼠可见不育、睾丸生精上皮严重变性以及睾丸精子细胞数和附睾精子数显著降低。

大多数大鼠在 8 周停药恢复期后可恢复生育能力。

大鼠、兔和小鼠生殖毒性试验结果显示，在相似于人最大推荐剂量（以体表面积计）下，未见甲硝唑对胎仔有损害。

致癌性：甲硝唑在几项大鼠和小鼠试验中检测到影响肝、肺、乳腺和淋巴组织的肿瘤，但在仓鼠中未检测到。

在六项小鼠试验（包括一项每四周给药一次的间歇给药试验）中均观察到肺部肿瘤。雄性小鼠在约 1500 mg/m²剂量（以体表面积计，相似于临床最大推荐日剂量）下恶性肝肿瘤增加。小鼠终生掺食给药，恶性淋巴瘤和肺肿瘤也增加。与同期对照相比，经口给予甲硝唑的雌性大鼠乳腺和肝脏肿瘤增加。两项仓鼠终生致瘤性试验结果均为阴性。

上市许可持有人

华润双鹤利民药业（济南）有限公司

生产企业

华润双鹤利民药业（济南）有限公司