恩扎卢胺软胶囊（普来坦）

药品说明书1个月前发布熬夜追剧的武大郎

21 0 0

Enzalutamide Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年8月25日|修改日期：2023年7月24日

成份

本品主要成份为恩扎卢胺。

化学名称：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₁H₁₆F₄N₄O₂S

分子量：464.44

规格

40 mg

适应症

本品适用于

有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者；

雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治疗。

用法用量

应在有前列腺癌治疗经验的专科医生指导下用药。

用量

推荐剂量为 160 mg 恩扎卢胺（4 粒 40 mg 软胶囊），每日 1 次，口服。

非手术去势患者在治疗期间应持续使用促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物进行药物去势。

如果患者未能按时服药，应尽快补服处方剂量。如果错过服药一整天，应于次日按平常日剂量继续服药。

如果患者出现 ≥ 3 级毒性或不可耐受的不良反应，应停药 1 周或直至症状消退至 ≤ 2 级，之后以相同剂量或必要时降低剂量（120 或 80 mg）重新用药。

与强效 CYP2C8 抑制剂合用

应尽可能避免与强效 CYP2C8 抑制剂合用。如果患者必须合用强效 CYP2C8 神制剂，应将恩扎卢胺剂量降至 80 mg 每日 1 次。停止合用强效 CYP2C8 抑制剂后，应将恩扎卢胺剂量恢复至合用前的剂量水平（见【药物相互作用】项）。

肝功能损害

轻度、中度或重度肝功能损害（分别为 Child-Pugh A、B 或 C 级）患者无需调整剂量。

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】项）。重度肾功能损害或终末期肾脏疾病患者应慎用本品（见【注意事项】项）。

儿童及青少年

恩扎卢胺适用于成年男性的去势抵抗性前列腺癌治疗，尚无儿童或青少年人群使用经验。

老年人

老年患者无需调整剂量（见【老年用药】和（药代动力学】项）。

给药方法

本品为口服使用。不得咀嚼、溶解或打开软胶囊。应用水送服整粒胶囊，伴餐或不伴餐均可。

禁忌

1. 对本品成分及辅料有过敏史的患者。

2. 妊娠期或计划怀孕的妇女。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）

注意事项

惊厥发作

临床研究中有 0.5% 的患者在使用本品后出现惊厥发作。这些临床试验中通常排除了有惊厥发作诱因的患者。惊厥发作发生在开始本品治疗后的 13 至 1776 天范围内。研究中，出现惊厥发作的患者永久中止本品治疗，之后所有惊厥发作事件均消退。

另外，在有惊厥发作诱因的患者中开展了一项旨在评估惊厥发作风险的单臂试验，366 例本品治疗患者中有 8 例（2.2%）发生惊厥发作。在这些患者此次惊厥发作消退后，其中 3 例患者在继续接受本品治疗期间再次发生惊厥发作。尚不清楚抗癫痫药联合本品是否能够预防惊厥发作。在该研究中，患者存在以下一项或多项发病诱因：使用可降低惊厥发作阈值的药物（-54%）、有脑损伤或头部损伤史（-28%）、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史（-24%），以及患有阿尔兹海默病、脑膜瘤或前列腺癌软脑膜转移、在过去 12 个月内出现无法解释的意识丧失、既往惊厥发作史、存在脑占位病变、有脑动静脉畸形或脑感染史（均<5%）。约 17% 的患者存在多项风险因素。

应告知患者使用本品有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。

治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用本品。

可逆性后部脑病综合征（PRES）

本品治疗患者中曾报告过 PRES（见【不良反应】项）。PRES 是一种罕见、可逆的神经系统疾病，表现为快速起病，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统障碍，伴或不伴高血压。PRES 需通过脑部成像确诊，首选磁共振成像（MRI）。建议患者在出现 PRES 时停用本品。

超敏反应

在 4 项随机临床试验中，恩扎卢胺治疗后曾观察到超敏反应，包括面部（0.5%）、舌（0.1%）及唇（0.1%）水肿（见【不良反应】项）。在上市后病例中报告了咽部水肿。建议出现任何超敏反应症状的患者暂停使用本品，并立即就医。出现严重超敏反应时，应永久停用本品。

缺血性心脏病

在 3 项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，与安慰剂组患者相比，本品治疗组患者的缺血性心脏病发生率更高（2.7%vs1.2%）。本品治疗组和安慰剂组的 3-4 级缺血性事件发生率分别为 1.2% 和 0.5%。在本品治疗组和安慰剂组中，导致死亡的缺血性事件的发生率分别为 0.4% 和 0.1%。

应监测缺血性心脏病的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。出现 3-4 级缺血性心脏病时应停用本品。

跌倒和骨折

接受本品治疗的患者曾发生跌倒和骨折。应评价患者的骨折和跌倒风险。根据治疗指南监测并管理有骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。

在 3 项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的跌倒发生率分别为 10% 和 4%。跌倒与意识丧失或惊厥发作无关。本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的骨折发生率分别为 8% 和 3%。本品治疗患者和安慰剂治疗患者的 3-4 级骨折发生率分别为 2% 和<1%。本品治疗患者中，至首次发生骨折的中位时间为 337 天（范围：2-996 天）。在临床研究中未进行常规骨密度评估，并且未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。

与其他药品合用

恩扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可导致许多常用药物失效（见【药物相互作用】项）。因此，开始本品治疗前应检查合并用药。对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物（参照【药物相互作用】项），如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与本品合用。

应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果本品与经 CYP2C9 代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，应另外监测国际标准化比值（INR；见【药物相互作用】项）。

近期心血管疾病

III 期试验排除了近期心肌梗死（前 6 个月）或不稳定型心绞痛（前 3 个月）、纽约心脏协会（NYHA）IIII 或 IV 级心力衰竭[左室射血分数（LVEF） ≥ 45% 除外]、心动过缓或未控制高血压的患者，故对这类患者处方本品时应考虑上述情况。

与化疗药物合用

尚未确定本品与细胞毒化疗药物合用的安全性和疗效。合用恩扎卢胺对静脉注射多西他赛的药代动力学无临床相关影响（见【药物相互作用】项），但不排除有多西他赛诱导的中性粒细胞诚少症的发生率升高的情况。

辅料

本品含山梨醇。有罕见的遗传性果糖不耐受问题的患者不得使用本品。

对驾驶和使用机器能力的影响

曾有精神和神经系统疾病事件，包括惊厥发作的报告（见【不良反应】项），恩扎卢胺对驾驶和使用机器能力可能有中度影响。应告知患者在驾驶或操作机器时可能发生精神或神经病系统疾病事件的风险。尚未进行试验以评价本品对驾驶和使用机器能力的影响。

处置及处理本品时的特别注意事项

本品不应由患者及其护理者以外的人处理。基于本品作用机制以及小鼠胚胎胎仔毒性试验结果，本品可能损伤胚胎发育。已经或可能妊娠的女性不应在无保护（如戴手套）情况下处理破损或打开的胶囊。

本品应放置于儿童不能触及的场所。

药理作用

恩扎卢胺是一种雄激素受体抑制剂，作用于雄激素受体信号通路，可竞争性抑制雄激素与雄激素受体结合，进而抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与 DNA 的相互作用。恩扎卢胺主要代谢物 N-去甲基-恩扎卢胺的体外活性与恩扎卢胺相似。恩扎卢胺在体外可抑制前列腺癌细胞增殖并诱导其死亡，且在小鼠前列腺癌移植瘤模型中可降低肿瘤体积。

药代动力学

恩扎卢胺水溶性较差。作为乳化剂/表面活性剂的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可提高恩扎卢胺的溶解度。在临床前试验中，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶解时，恩扎卢胺吸收增加。

已在前列腺癌患者和健康男性受试者中评价恩扎卢胺的药代动力学。患者单次口服给药后，恩扎卢胺的平均终末半衰期（t_1/2）为 5.8 天（范围：2.8-10.2 天），1 个月左右达到稳态。每日 1 次连续口服给药时，恩扎卢胺蓄积量是单次口服给药的 8.3 倍左右。血浆浓度的每日波动幅度较小（峰谷比为 1.25）。恩扎卢胺主要通过肝代谢消除，生成的活性代谢物与其原型活性相当，并且血循环中的活性代谢产物的血浆浓度也与恩扎卢胺基本相同。

吸收

患者体内的恩扎卢胺血浆浓度在给药后 1-2 小时达到峰值（C_max）。根据人体质量平衡试验的结果，恩扎卢胺的口服吸收率估计至少为 84.2%。恩扎卢胺不是外排转运体 P-gp 或 BCRP 的底物。恩扎卢胺及其活性代谢物的平均稳态 C_max值分别为 16.6 μg/mL[23% 变异系数（CV）]和 12.7 μg/mL（30%CV）。

食物对本品吸收程度无临床显著影响。在临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。

分布

单次口服给药后，恩扎卢胺在患者体内的平均表观分布容积（V/F）为 110L（29%CV）。恩扎卢胺的分布容积大于全身含水量，提示血管外分布广泛。啮齿类动物试验显示恩扎卢胺及其活性代谢物可穿过血脑屏障。

恩扎卢胺与血浆蛋白的结合率为 97-98%，主要与白蛋白结合。活性代谢物与血浆蛋白的结合率为 95%。在体外，恩扎卢胺与其他高度结合的药物（华法林、布洛芬和水杨酸）未发生蛋白结合置换。

生物转化

恩扎卢胺被广泛代谢。人血浆中存在 2 种主要代谢物：N-去甲基恩扎卢胺（活性）和羧酸衍生物（无活性）。恩扎卢胺主要由 CYP2C8 代谢，在较小程度上由 CYP3A4/5 代谢（见【药物相互作用】项），两种代谢途径均产生有活性的代谢产物。在体外，N-去甲基恩扎卢胺被羧酸酯酶 1 代谢生成羧酸代谢物，该酶也在恩扎卢胺代谢生成羧酸代谢物过程中起次要作用。在体外，N-去甲基恩扎卢胺不被 CYP 代谢。

在临床使用情况下，恩扎卢胺是 CYP3A4 的强效诱导剂、CYP2C9 和 CYP2C19 的中效诱导剂，对 CYP2C8 无临床相关影响（见【药物相互作用】项）。

消除

恩扎卢胺在患者体内的平均表观清除率（CL/F）范围为 0.520-0.564L/h。

口服¹⁴C-恩扎卢胺后，给药后 77 天内的放射性回收率为 84.6%：尿中为 71.0%（主要为无活性代谢物，仅存在极少量恩扎卢胺和活性代谢物），粪便中为 13.6%（原型恩扎卢胺占剂量的 0.39%）。

体外数据表明恩扎卢胺不是 OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 的底物，N-去甲基恩扎卢胺不是 P-gp 或 BCRP 的底物。

体外数据表明恩扎卢胺及其主要代谢物在临床相关浓度下对以下转运体无抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OCT2 或 OAT1。

线性

在 40-160 mg 剂量范围内未观察到剂量反应关系有重大偏离。在 1 年以上长期治疗期间，个体患者体内的恩扎卢胺和活性代谢物稳态 C_min值保持恒定，说明在达到稳态后药代动力学呈时间线性。

肾功能损害

本品尚未在肾功能损害患者中开展临床研究。已完成的临床试验排除了血清肌酐>177 μmol/L（2 mg/dL）的患者。根据群体药代动力学分析，无需对肌酐清除率（CrCL） ≥ 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式估计）的患者调整剂量。尚未在重度肾功能损害（CrCL<30 mL/min）或终末期肾病患者中评价恩扎卢胺，这些患者应慎用本品。间歇性血液透析或持续门诊腹膜透析不太可能显著清除本品。

肝功能损害

肝功能损害对恩扎卢胺或其活性代谢物无明显影响。但本品在重度肝功能损害患者中的半衰期是健康受试者的 2 倍（分别为 10.4 天和 4.7 天），可能与本品的组织分布增加有关。

在基线轻度（N = 6）、中度（N = 8）或重度（N = 8）肝功能损害（分别为 Child-PughA、B 或 C 级）受试者和 22 例肝功能正常的匹配对照受试者中，观察恩扎卢胺的药代动力学。单次口服恩扎卢胺 160 mg 后，与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者的恩扎卢胺 AUC 和 C_max分别增加 5% 和 24%，中度肝功能损害受试者分别增加 29% 和降低 11%，重度肝功能损害受试者分别增加 5% 和降低 41%。与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者中游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并 AUC 和 C_max分别增加 14% 和 19%，中度肝功能损害受试者分别增加 14% 和降低 17%，重度肝功能损害受试者分别增加 34% 和降低 27%。

种族

本品开展的临床试验中大部分患者为高加索人（>74%）。基于日本和中国前列腺癌患者研究的药代动力学数据，本品在不同种族间暴露量的差异不具有临床相关性。目前尚无足够数据以评价本品在其他种族中的潜在药代动力学差异。

老年人

在群体药代动力学分析中，未观察到年龄对恩扎卢胺的药代动力学有临床相关影响。

毒理研究

遗传毒性：恩扎卢胺 Ames 试验、小鼠淋巴瘤tk基因突变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：恩扎卢胺在动物重复给药毒性试验中可见与药理作用相关的雄性生育力损伤作用。在大鼠 26 周重复给药毒性试验中，当恩扎卢胺给药剂量为 30 mg/kg 天（以 AUC 计，相当于人体临床暴露量）时观察到动物前列腺和精囊萎缩。在犬 4 周、13 周和 39 周重复给药毒性试验中，当恩扎卢胺给药剂量 ≥ 4 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 0.3 倍人体临床暴露量）时观察到动物精子生成减少、前列腺和附睾萎缩。

在小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予恩扎卢胺 10 或 30 mg/kg/天，可见发育毒性。给药剂量 ≥ 10 mg/kg/天时可见胚胎胎仔死亡（着床后丢失和再吸收增加）和肛殖距缩短，给药剂量为 30 mg/kg/天时可见腭裂和腭骨缺失。给药剂量 30 mg/kg/天可导致母体毒性。小鼠试验中 1、10 和 30 mg/kg/天剂量时的全身暴露量（AUC）分别约为患者暴露量的 0.04、0.4 和 11 倍。兔在器官发生期（妊娠第 6-18 天）给予恩扎卢胺，剂量高达 10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为患者暴露量的 0.4 倍）未见发育毒性。

致癌性：雌雄大鼠连续两年分别经口给予恩扎卢胺 10、30 和 100 mg/kg/天，恩扎卢胺在所有剂量水平（以 AUC 计， ≥ 0.3 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠良性胸腺肿瘤、良性睾丸间质细胞瘤发生率增加；在 30 mg/kg 天或以上剂量水平（以 AUC 计， ≥ 0.8 倍人体临床暴露量）下可引起雌雄动物垂体远端腺瘤发生率增加；恩扎卢胺在 100 mg/kg 天剂量（以 AUC 计，相当于 1.4 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠乳腺纤维腺瘤、膀胱尿路上皮乳头状瘤和膀胱尿路癌发生率增加，雌性大鼠良性卵巢颗粒细胞瘤发生率增加。以上大鼠致癌性试验结果与恩扎卢胺的药理学作用相关，并且间质细胞瘤在大鼠上比人类更易发生。目前大鼠胸腺瘤、垂体腺瘤和乳腺纤维腺瘤与人的关系尚不清楚，其潜在相关性尚不能排除。雌雄 rasH2 转基因小鼠连续 26 周、每日 1 次经口给予恩扎卢胺，给药剂量高达 20 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。