盐酸美金刚片(合肥合源)

Memantine Hydrochloride Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

成份

本品主要成份为盐酸美金刚:

化学名称:1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐

化学结构式:

盐酸美金刚片(合肥合源)

分子式:C12H21N·HCl

分子量:215.77

辅料:微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)

规格

10mg

适应症

治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

用法用量

本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。美金刚的耐受性和剂量应当从开始治疗起三个月内依据一定的基础反复评估。此后,根据现行的临床治疗指南,美金刚的临床获益和患者的耐受性应当依据一定基础下根据现行临床指南重新评估。一旦治疗获益较为明显同时患者可以耐受美金刚治疗,维持治疗就应当继续。反之,就应当中断美金刚的维持治疗。

本品每日服用一次,应在每日相同的时间服用,可空腹服用,也可随食物同服。

成人:每日最大剂量 20 mg。为了减少不良反应的发生,在治疗的前 3 周应按每周递增 5 mg 剂量的方法逐渐达到维持剂量,具体如下:

治疗第一周的剂量为每日 5 mg(每次半片),

第二周每日 10 mg(每次一片,每日一次),

第三周每日 15 mg(每次一片半),

第四周开始以后服用推荐的维持剂量每日 20 mg(每次两片,每日一次)。

老年患者:根据临床研究的结果,65 岁以上患者的推荐剂量为每日 20 mg(每次两片,每日一次)(参见【老年用药】)。

儿童及青少年患者:由于尚无本品用于儿童及青少年的安全性及有效性数据,不推荐本品用于儿童及青少年(参见【儿童用药】)。

肾功能不全患者:对于轻度肾功能不全(肌酐清除率 50-80 ml/分钟)患者,无需调整剂量。对于中度肾功能不全(肌酐清除率 30-49 ml/分钟)的患者,美金刚的剂量应减至每日 10 mg;如果治疗开始至少 7 天后,患者可以很好耐受,可以根据标准剂量调整方案将服用剂量增加至 20 mg/日。对于严重肾功能不全患者(肌酐清除率 5-29 ml/分钟),美金刚的剂量应为每日 10 mg。

肝功能不全患者:轻度至中度肝功能不全患者(肝功能分级为 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B)无需调整剂量。目前尚无美金刚应用于严重肝功能不全患者的资料。不推荐本品用于重度肝功能不全患者。

禁忌

对本品的活性成份或其辅料过敏者禁用。

注意事项

癫痫患者、有惊厥病史或癫痫易感体质的患者服用美金刚时应慎重。

应避免与 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂如金刚烷胺、氯胺酮或右美沙芬合用。这些药物与美金刚作用的受体系统相同,可能使药物不良反应(主要为中枢神经系统相关的)的发生率增加或导致不良反应加重(参见【药物相互作用】)。

尿液 pH 值升高的患者服用本品时必须进行密切监测。升高尿 pH 值的因素包括饮食结构的骤然改变,如从肉食改为素食,或大量服用呈碱性的胃酸缓冲液。此外,肾小管酸中毒(RTA)或变形杆菌所致的严重泌尿系感染患者,尿的 pH 值也会升高(参见【药代动力学】“消除”部分)。

由于大多数临床研究未对近期发生心肌梗死、非代偿性充血性心力衰竭(NYHA III-IV)或未得到有效控制的高血压患者进行研究,因此,这些患者应用美金刚的资料有限,在服用本品时应密切观察。

中重度至重度阿尔茨海默型痴呆病通常会导致驾驶和机械操作能力的损害,且美金刚可能对患者的反应能力有轻到中度影响,因此服用本品的患者在驾车或操作机械时要特别小心。

药理作用

研究认为兴奋性氨基酸谷氨酸对中枢神经系统 N-甲酰-D-天冬氨酸(NMDA)受体的持续激活与阿尔茨海默症有关。美金刚是一种低到中等亲和力的非竞争性 NMDA 受体拮抗剂,能优先与 NMDA 受体操控的阳离子通道结合,这可能与其治疗作用有关。未见美金刚阻止或减慢阿尔茨海默病患者神经退行性改变的证据。

美金刚与 GABA、苯二氮卓、多巴胺、肾上腺素能、组胺、甘氨酸受体、电压依赖的 Ca2 + 、Na + 、K + 通道亲和力较低。美金刚也可拮抗 5HT3 受体,效能与 NMDA 受体相似,拮抗烟碱型乙酰胆碱受体的效能为 NMDA 受体的 1/6~1/10。体外研究显示,美金刚不影响多奈哌齐、加兰他敏或他克林对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制作用。

药代动力学

美金刚的绝对生物利用度约为 100%,Tmax 为 3-8 小时,食物不影响美金刚的吸收。在 10-40 mg 剂量范围内的药代动力学呈线性。美金刚每日剂量 20 mg 时的稳态血浆浓度在 70-150 ng/ml(0.5-1mol)之间,存在较大的个体差异。每日给予 5-30 mg 美金刚后的平均脑脊液(CSF)/血清比值为 0.52。分布容积大约为 10L/kg。血浆蛋白结合率为 45%。

在人体内,约 80%以原形存在。在人体内的主要代谢产物为 N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚和 6-羟基美金刚的同质异构体混合物以及 1-亚硝基-3,5-二甲基-金刚烷胺。这些代谢产物都不具有 NMDA 拮抗活性。在离体实验中未发现本品经细胞色素 P450 酶系统代谢。

在一项口服 14C-美金刚的研究中,平均 84%的本品在 20 天内排出体外,99%以上经肾脏排泄。

本品的消除半衰期 t½为 60-100 小时。在肾功能正常的志愿者中,总体清除率(Cltot)为 170 ml/min/1.73m2,其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。

肾小管还可重吸收美金刚,可能与阳离子转运蛋白的参与有关。在尿液呈碱性条件时,本品的肾脏清除率下降到 1/7 至 1/9。而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变(如从肉食转为素食时)或摄入大量呈碱性的胃酸缓冲液时。

药代动力学/药效学关系:美金刚剂量为每日 20 mg 时,脑脊液(CSF)中的美金刚浓度达到其 ki 值(ki = 抑制常数),即在人体的额叶皮层为 0.5mol。

临床试验

在一项共入组 252 位中度至重度阿尔茨海默症患者(基线 MMSE 总分 3-14 分)的单药治疗的关键性临床研究中,治疗 6 个月后,美金刚治疗组的疗效优于安慰剂组(采用基于医生临床访视的总体印象量表(Clinician’s Interview-Based Impression of Change,CIBIC-Plus):p = 0.025;阿尔茨海默症合作研究-日常生活能力问卷(ADCS-ADLsev): p = 0.003;痴呆严重损害量表(Severe Impairment Battery,SIB):p = 0.002)。

一项单药治疗轻度至中度阿尔茨海默症(基线 MMSE 总分 10-22 分)的关键性临床研究中,共入组患者 403 例。在主要治疗终点(阿尔茨海默病评定量表(ADAS-Cog)(p=0.003)和 24 周时 CIBIC-plus(p=0.004)(末次观察结转(LOCF))。美金刚组患者终点指标优于安慰剂对照组,具有统计学显著意义。在另一项单药治疗轻度至中度阿尔茨海默症(基线 MMSE 总分 11-23 分)的临床研究中,共随机患者 470 例,由于 24 周未达到主要疗效终点,因此未得到预期的显著统计学意义。

通过对在中度至重度阿尔茨海默症患者(MMSE 总分<20)中开展的 6 项安慰剂对照、6 个月(包括单药治疗研究及患者服用固定剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究)III 期临床研究的荟萃分析表明,美金刚对认知、整体水平和不同功能领域都有显著统计学意义的改善。当患者病情在三个功能领域同时出现恶化时,安慰剂治疗组中三个功能领域出现恶化的患者数是美金刚治疗组的 2 倍(21% vs. 11%, p0.0001),研究结果显示美金刚对预防病情恶化方面有显著的统计学意义。

毒理研究

遗传毒性

美金刚 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠在体染色体损伤细胞遗传学试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性,中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验结果为可疑。

生殖毒性

雌性大鼠自交配前 14 天至交配期、妊娠及哺乳期,雄性大鼠自交配前 60 天至交配期,经口给予美金刚剂量达 18 mg/kg/天(按 mg/m2 推算,相当于人最大推荐剂量[MRHD]的 9 倍),未见对生育力或生殖行为的影响。

妊娠大鼠与兔于器官形成期经口给予美金刚,试验最高剂量下未见畸形(大鼠与家兔分别为 18 与 30 mg/kg/天,按 mg/m2 推算,分别相当于 MRHD 的 9 与 30 倍 )。

大鼠交配前至产后期经口给予美金刚 18 mg/kg/天时,可见轻微母体毒性、幼仔体重减轻、未骨化颈椎椎骨发生率增加。大鼠自妊娠第 15 天至产后期经口给予美金刚 18 mg/kg/天时,可见轻微母体毒性和幼仔体重减轻。6 mg/kg/天剂量(按 mg/m2 推算,相当于 MRHD 的 3 倍)时未见上述毒性。

致癌性

小鼠经口给药 113 周的致癌性试验中,美金刚给药剂量高达 40 mg/kg/天(按 mg/m2 推算,相当于 MRHD 的 10 倍),未见致癌性。大鼠经口给药致癌性试验中,剂量高达 40 mg/kg/天连续给药 71 周,然后改为 20 mg/kg/天连续给药 128 周(按 mg/m2 推算,分别相当于 MRHD 的 20 与 10 倍),未见致癌性。

其他

美金刚可引起大鼠后扣带回和压后新皮质的皮质Ⅲ和Ⅳ层的多极细胞和锥体细胞中的神经元损伤(空泡化和坏死),与已知发生在啮齿类动物给予其他 NMDA 受体拮抗剂的情况类似。单次给予美金刚后即发现了病变。在大鼠每日一次经口给予美金刚的 14 天试验中,神经元坏死的无反应剂量为 MRHD 的 6 倍(按 mg/m2 推算)。

在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性试验中,与单用美金刚相比,美金刚与多奈哌齐经口联合用药,导致神经退行性变性的发生率、严重程度以及分布增加,联合用药的无反应剂量与美金刚和多奈哌齐人体血浆暴露量有关。

这些发现与人的相关性尚不明确。

上市许可持有人

合肥合源药业有限公司

生产企业

合肥合源药业有限公司

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