注射用帕瑞昔布钠(科瑞舒)

药品说明书4个月前发布 周磊
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Parecoxib Sodium for Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期:2017年11月21日|修改日期:2021年8月30日

成份

本品主要成分为帕瑞昔布钠。

化学名称:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐

化学结构式:

注射用帕瑞昔布钠(科瑞舒)

分子式:C19H17N2O4SNa

分子量:392.41

辅料:无水磷酸氢二钠、磷酸和 /或氢氧化钠(用于调节 pH 值)。

规格

(1)20 mg   (2)40 mg  (按 C19H18N2O4S 计)

适应症

用于手术后疼痛的短期治疗。

在决定使用选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂前,应评估患者的整体风险。

用法用量

推荐剂量为 40 mg 静脉注射(IV)或肌内注射(IM)给药,随后视需要间隔 6-12 小时给予 20 mg 或 40 mg,每天总剂量不超过 80 mg。

由于选择性 COX-2 抑制剂的心血管事件发生风险随着剂量及暴露时间增加而增加,因此,应尽可能使用最短疗程及最低每日有效剂量。

使用本品超过三天的临床经验有限。

可直接进行快速静脉推注,或通过已有静脉通路给药。肌内注射应选择深部肌肉缓慢推注。

由于本品与其它药物在溶液中混合可出现沉淀,因此不论在溶解或是注射过程中,本品严禁与其它药物混合。如帕瑞昔布与其它药物使用同一条静脉通路,帕瑞昔布溶液注射前后须采用相容溶液充分冲洗静脉通路。

与阿片类镇痛药联合用药:阿片类镇痛药可以与帕瑞昔布同时应用,使用剂量参见上文。在所有的临床评估中,帕瑞昔布是固定间隔时间给药,而阿片类药物则是按需给药。

老年患者:通常,对于老年患者(≧65 岁)不必进行剂量调整。但是,对于体重低于 50 kg 的老年患者,本品的初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至 40 mg。

肝功能损伤:目前尚无严重肝功能损伤患者(Child-Pugh 评分: ≥ 10)的临床用药经验,因此禁止在此类患者中使用帕瑞昔布。通常,轻度肝功能损伤的患者((Child-Pugh 评分:5-6)不必进行剂量调整。中度肝功能损伤的患者(Child-Pugh 评分:7-9)应慎用本品,剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量降至 40 mg。

肾功能损伤:对于重度肾功能损伤(肌酐清除率:<30 mL/min)或有液体潴留倾向的患者,应选择最低推荐剂量(20 mg)开始治疗并密切监测肾功能。依据帕瑞昔布的药代动力学,不必对轻度至中度肾功能损伤(肌酐清除率:30-80 mL/min)的患者进行剂量调整。

儿童用药:尚未确定 18 岁以下儿童使用帕瑞昔布的安全性和疗效。目前尚无可用数据。因此,不推荐在此类人群中使用帕瑞昔布。

使用与处置(包括丢弃)指导说明

注射用帕瑞昔布钠使用前必须重新配制。由于不含防腐剂。因此要求采用无菌技术进行配制。

配制溶剂:

可用于配制注射用帕瑞昔布钠的溶剂包括:

氯化钠注射液 9 mg/mL(0.9%);

葡萄糖注射液 50 mg/mL(5%);

氯化钠 4.5 mg/mL(0.45%)葡萄糖 50 mg/mL(5%)注射液。

配制过程:

采用无菌技术配制帕瑞昔布冻干粉(即帕瑞昔布)。去除启扣盖,暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡胶瓶塞的中央部分。用无菌注射器及针头吸取适用溶剂(20 mg 帕瑞昔布钠用 1 mL 溶剂配制,40 mg 帕瑞昔布钠用 2 mL 溶剂配制),然后将针头插进橡胶瓶塞中央向瓶内注入溶剂。轻轻旋转瓶体使粉末完全溶解并在使用前仔细检查配制成的溶液。将瓶内全部药液抽出供单次给药。

配制后,药液应当为透明色。帕瑞昔布钠溶液应在使用前进行目测,确定溶液是否有不溶性微粒或发生变色。若观察到溶液发生变色,出现絮状物或不溶性微粒,则不得使用。配制后,帕瑞昔布钠溶液应在 24 小时内使用,否则应废弃。

已经证实在 25°C 条件下,配制后药液(不得冷藏或冷冻)的物理、化学稳定性最长可保持 24 小时。因此,24 小时应被视为药物配制后的最长有效期。然而,由于注射产品有微生物感染的重要风险,因此配制的溶液应立即使用,除非溶液的配制是在严格控制的、并经过验证的无菌环境中进行。除非满足上述条件,否则使用者必须在使用前控制其贮藏时间与条件。一般来说,在 25°C 条件下保存不应超过 12 小时。

配制后的帕瑞昔布钠溶液为等渗溶液。

静脉通路溶液的相容性

采用适用溶液配制后,帕瑞昔布溶液只能以静脉注射、肌肉注射、或加入下列液体的静脉通路给药:

氯化钠注射液 9 mg/mL(0.9%)

葡萄糖注射液 50 mg/mL(5%)

氯化钠 4.5 mg/mL(0.45%)和葡萄糖 50 mg/mL(5%)注射液。

乳酸林格氏液:由于可以导致帕瑞昔布在溶液中沉淀,故不推荐向含 50 mg/mL(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的静脉通路中加入帕瑞昔布。

配制后的药液仅供单次使用。任何配制后未使用的医药产品或废弃物品都应当按照当地要求予以处理。

药物的不相容性

除[使用与处置(包括丢弃)指导说明]所列药物外,帕瑞昔布不得与其它任何药物混合。

本品不应与阿片类药物混和于同一注射器内给药。

使用乳酸林格氏液或含 50 mg/mL(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液配制,帕瑞昔布会在溶液中发生沉淀,故不推荐使用。

不推荐使用注射用水,因为得到的溶液不等渗。

帕瑞昔布钠溶液不应注入任何其他药物的静脉通路。帕瑞昔布溶液注射前后应用相容溶液充分冲洗静脉通改路。

由于可以导致帕瑞昔布在溶液中沉淀,故不推荐向含 50 mg/mL(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其他[使用与处置(包括丢弃)的指导]中未列出溶液的静脉通路中加入帕瑞昔布。

禁忌

对注射用帕瑞昔布钠活性成份或辅料中任何成份有过敏史的患者。

有严重药物过敏反应史,尤其是皮肤反应,如 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症,多形红斑等,或已知对磺胺类药物超敏者。

有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

有活动性消化道溃疡或胃肠道出血的患者。

服用阿司匹林或 NSAIDs(包括 COX-2 抑制剂)后出现支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及其他过敏反应的患者。

处于妊娠晚期或正在哺乳的患者。

严重肝功能损伤(血清白蛋白 < 25 g/L 或 Child-Pugh 评分≧10)患者。

炎症性肠病患者。

充血性心力衰竭(NYHA II-IV)患者。

禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)术后疼痛的治疗。

已确定的缺血性心脏疾病,外周动脉血管和/或脑血管疾病的患者。

注意事项

根据国外文献报道:

本品已在口腔科、骨科、妇科(主要是子宫切除手术)以及冠状动脉搭桥术中进行了研究。但缺少在其他类型手术中的研究,如胃肠道或泌尿道手术。

由于静脉注射(IV)和肌内注射(IM)给药以外的其他给药方式(如关节内给药、硬膜内给药)的研究缺乏,因此不应使用其他给药方式。

由于较高剂量的帕瑞昔布、其他 COX-2 抑制剂以及 NSAIDs 可能增加不良反应发生率,对接受帕瑞昔布治疗的患者在剂量增加后应进行评估,在剂量增加而疗效并未随之改善时,应考虑其他治疗选择。应用本品超过三天的临床经验有限。

如果在治疗过程中,患者发生下述任何器官的功能减退,应采取适当措施并考虑停用帕瑞昔布治疗。

由于单位剂量本品的钠含量低于 1mmoL(23 mg),因此基本上可视为“无钠”。

根据控制症状的需要,在最短治疗时间内使用最低有效剂量,可以使不良反应降到最低。

心血管

长期使用选择性 COX-2 抑制剂可增加心血管系统及血栓相关不良事件的风险。尚未确定单剂量治疗的风险程度以及导致风险增加的具体治疗周期。

针对多种 COX-2 选择性或非选择性 NSAIDs 药物持续时间达 3 年的临床试验显示,此类药物可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险增加,其风险可能是致命的。所有的 NSAIDs,包括 COX-2 选择性或非选择性药物,可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者,其风险更大。即使既往没有心血管症状,医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

如果患者具有发生心血管事件的高危因素(如:高血压、高血脂、糖尿病、吸烟),采用本品治疗前应认真权衡利益风险。

有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。

如果患者在接受帕瑞昔布治疗期间,特定临床症状恶化,应进行适当检查,并考虑停止帕瑞昔布治疗。除冠状动脉搭桥术外,本品未在心血管血运重建术中进行过研究;其他手术的研究仅纳入了 ASA(美国麻醉协会)分级 I-III 级的患者。

阿司匹林和其他 NSAIDs

由于选择性 COX-2 抑制剂缺少抗血小板作用,它不能替代阿司匹林用于预防心血管血栓栓塞类疾病。因此,治疗期间不能中止抗血小板治疗。与华法林或其他口服抗凝血药同时使用时,应严密观察。应避免将本品与其他非阿司匹林的 NSAIDs 合用。

本品可能掩盖发热和其他炎症症状。应用 NSAIDs 及本品的非临床研究中均有软组织感染加重的个案报道。术后患者接受本品治疗时应密切观察手术切口是否出现感染迹象。

胃肠道

帕瑞普布治疗中曾有患者出现上消化道并发症[穿孔、溃疡以及出血(PUBs)],其中有些导致严重结果。服用 NSAIDs 的患者可能引发胃肠道并发症,应对以下患者进行密切关注:老年人,服用其他 NSAIDs 或阿司匹林、糖皮质激素、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂的患者,饮酒的患者或有过胃肠道疾病疾史(如溃疡或胃肠道出血)的患者,当帕瑞普布钠与阿司匹林(包括低剂量)同时服用时,患者出现胃肠道不良事件的风险会进一步增加(胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症)。

在使用所有 NSAIDs 治疗过程中的任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应,其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史,当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时,应停药。老年患者使用 NSAIDs 出现不良反应的频率增加,尤其是胃肠道出血和穿孔,其风险可能是致命的。

皮肤反应

上市后临床监测显示,接受帕瑞昔布治疗的患者有发生严重皮肤反应的报道,包括多形性红斑,剥脱性皮炎,和 Stevens-Johnson 综合征,其中有些是致命的。此外,上市后临床监测显示,接受伐地昔布(帕瑞昔布的活性代谢产物)的患者有出现中毒性表皮坏死松解症的致死性报告,不能排除使用帕瑞昔布发生该不良反应的可能。患者在治疗早期出现上述不良事件的风险最高,大部分患者在治疗开始后第一个月出现上述反应。

医生应采取适当措施监测治疗中的任何严重皮肤反应,如增加患者访视。应告知患者如果出现任何突发的皮肤状况,立即向医生报告。

患者一旦出现皮疹,粘模损伤。或其他超敏征兆,应停止帕瑞普布治疗。和其他药物一样,包括选择性 COX-2 抑制剂在内的 NSAIDs 都可能引起严重皮肤反应。但与其他 COX-2 选择性抑制剂相比,伐地普布严重皮肤不良事件的报告比率更高,有磺胺类药物过敏史的患者可能更易产生皮肤反应。但没有磺胺类药物过敏史的患者也可能产生严重皮肤反应。

超敏反应

根据上市后经验,使用伐地普布或帕瑞昔布均可发生超敏反应(过敏反应和血管性水肿)。其中一些反应主要发生在有磺胺类药物过敏史的患者中。一旦出现过敏迹象,应停止帕瑞昔布治疗。

在上市后的使用中有接受帕瑞昔布后短时间内发生严重低血压的病例。其中的一些病例是在没有过敏反应征兆的情况下发生的。医生应该做好治疗严重低血压的准备。

液体潴留、水肿、肾功能

和其他抑制前列腺素合成的药物一样,在使用帕瑞昔布的部分患者中曾观察到液体潴留及水肿的发生。因此,帕瑞昔布应慎用于在心功能不全、已存在水肿或其他有液体潴留倾向或由于液体潴留而加重病情的情况下,包括正在接受利尿剂治疗或其他存在低血容量风险的患者。如果这些患者临床情况恶化,应采取适当措施,包括停用帕瑞昔布。

上市后临床监测称,有接受帕瑞昔布治疗的患者出现急性肾功能衰竭的报道。由于抑制前列腺素合成可能导致肾功能恶化以及液体潴留,因此本品用于肾功能损伤、高血压、心脏功能不全、肝功能损伤,以及其他具有液体潴留倾向的患者时,应予以密切观察。

脱水的患者开始使用本品治疗时,应予以密切注意。建议先为此类患者补充足够的水分,再采用本品治疗。

高血压

和所有 NSAIDs 一样,帕瑞昔布可导致新发高血压或加重已有的高血压,其中的任何一种都可以导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用 NSAIDs 时,可能会影响这些药物的疗效。高血压患者应慎用帕瑞昔布。在开始使用帕瑞昔布治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。如果血压明显升高,应考虑替代治疗。

肝功能损害

中度肝功能损伤(Child-Pugh 评分:7-9)的患者接受本品治疗时应予以密切注意。

若患者在接受本品治疗后出现头晕、眩晕或嗜睡等症状,则应停止驾驶车辆或操纵机器。

与口服抗凝血剂合用

NSAIDs 与口服抗凝血剂合用会增加出血的风险。口服抗凝血剂包括华法林/香豆素类及新型口服抗凝血剂(例如阿哌沙班、达比加群和利伐沙班)。(参见【药物相互作用】)。

药理作用

帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂。

药代动力学

据国外文献报道:

帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解,迅速转化为有药理学活性的物质——伐地昔布。

吸收

本品单次给药后,在临床剂量范围内,以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)以及峰浓度(Cmax)两项指标代表的伐地昔布的暴露水平近似线性表达。帕瑞昔布一天给药两次,静注剂量不超过 50 mg 及肌注剂量不超过 20 mg 的情况下,其 AUC 与 Cmax 之间呈现线性关系。帕瑞昔布一天给药两次,在 4 天内可达到伐地昔布的稳态血药浓度。

帕瑞昔布钠单次静注或肌注 20 mg,伐地昔布分别于注射后约 30 分钟或 1 小时达到峰浓度。静脉给药或肌肉注射给药,伐地昔布的暴露水平(AUC 及 Cmax )基本相同。静注或肌注后,帕瑞昔布的暴露水平基本相同(AUC);但肌注后的帕瑞昔布平均 Cmax 低于静注后的平均 Cmax,这可能与肌注后药物在血管外吸收较慢有关。由于静注或肌注帕瑞昔布钠后伐地昔布的峰浓度基本一致,因此上述差别并无重要临床意义。

分布

静注后,伐地昔布的分布容积约为 55L。血浆蛋白结合率在最高推荐剂量(80 mg/天)时达到 98%。伐地昔布(而非帕瑞昔布)可广泛分布于红细胞内。

代谢

帕瑞昔布在体内快速并几乎完全地转化为伐地昔布和丙酸,血浆半衰期约为 22 分钟。伐地昔布的消除在肝脏内通过多种途径广泛进行,包括细胞色素 P450(CYP)3A4 与 CYP2C9 同工酶代谢以及磺胺葡萄糖醛酸化(约 20%)。已在人体血浆中确认伐地昔布的一种羟化代谢物(经 CYP 途径代谢)也具有抑制 COX-2 作用,它的体内浓度相当于伐地昔布浓度的约 10%。由于这种代谢物的浓度较低,因此给予治疗剂量帕瑞昔布钠后,并不期望这种代谢物发挥重要的临床作用。

消除

伐地昔布主要在肝脏内消除,少于 5% 的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。尿液中未检测到帕瑞昔布的原型物质,粪便中仅检测到痕量原型物质。给药后,约 70% 的药物以非活性代谢物形式经尿排泄。伐地昔布的血浆清除率(CLp)约为 6L/小时。静注或肌注帕瑞昔布钠后,伐地昔布的消除半衰期(t1/2)约为 8 小时。

老年人:在药代动力学与临床治疗研究中,335 例老年患者(65-96 岁)接受帕瑞昔布治疗。在健康老年受试者中,由于伐地昔布口服表观清除率降低,导致伐地昔布血浆暴露水平较健康年轻受试者升高约 40%。校正体重后,老年女性受试者的伐地昔布稳态血药浓度较老年男性高 16%。

肾功能损伤:不同程度肾功能损伤的患者静注帕瑞昔布 20 mg 后,帕瑞昔布均从血浆中快速清除。由于肾脏消除不是伐地昔布主要的消除途径,即使在严重肾功能损伤或依赖透析的患者中也未发现伐地昔布清除率的改变。

肝功能损伤:中度肝功能损伤并不引起帕瑞昔布-伐地昔布转换速率或转换程度的降低。对于中度肝功能损伤的患者(Child-Pugh 评分:7-9),由于伐地昔布的暴露水平可升高至正常范围的两倍以上( + 130%),故帕瑞昔布的初始剂量应减至常规推荐量的二分之一,且每日最高剂量降至 40 mg。目前尚未对严重肝功能损伤患者的用药状况进行研究,因此不推荐这类患者使用帕瑞昔布。

毒理研究

遗传毒性

帕瑞昔布 Ames 试验,CHO/HGPRT 哺乳动物细胞基因突变试验,大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性;CHO 细胞染色体畸变试验中,帕瑞普布在有或无 S9(大鼠肝脏微粒体)条件下作用 4 小时结果为阳性,在无 S9 条件下作用 24 小时结果为阴性。

生殖毒性

妊娠兔给予帕瑞昔布,在不引起母体毒性的剂量时可见着床后丢失、吸收胎以及胎仔体重增长迟滞。帕瑞普布对雄性或雌性大鼠生育力未见影响。尚未评价帕瑞昔布对妊娠晚期或围产期的影响。哺乳期大鼠单次静脉注射给予帕瑞昔布,乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代谢物的浓度与母体血浆浓度相似。

致癌性

尚未评价帕瑞昔布的致癌性。

上市许可持有人

湖南科伦制药有限公司

生产企业

湖南科伦制药有限公司

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