欣复泰（特立帕肽注射液）

Teriparatide Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年4月19日|修改日期：2023年5月25日

对特立帕肽及其他成份过敏者禁用
警告：骨肉瘤的潜在风险
详细的警告信息请参见说明书
·在大鼠研究中显示，使用特立帕肽可使骨肉瘤（一种恶性肿瘤）的发病率增加。
·因为目前大鼠发生骨肉瘤与人类的关联性尚不确定，所以本品仅用于那些潜在获益大于潜在风险的患者。
·本品不应用于基线骨肉瘤风险增加的患者（例如，Paget骨病或不明原因的碱性磷酸酶升高，骨骺未闭合的儿童和青年患者，或之前骨骼接受过外部射线或植入放射治疗的患者)。

欣复泰（特立帕肽注射液）是复泰奥（特立帕肽注射液）的生物类似药。

成份

本品主要成份为特立帕肽

化学结构式：

分子式：C₁₈₁H₂₉₁N₅₅O₅₁S₂

分子量：4117.8 道尔顿

辅料名称：冰醋酸、醋酸钠、甘露醇、间甲酚

规格

20 μg：80μL，2.4 mL/支。

适应症

适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。

用法用量

本品推荐剂量为每日皮下注射 20 μg，注射部位应选择大腿或腹部。

应指导患者使用正确的注射方法。本产品为多剂量卡式瓶包装，每天必须使用指定的笔式注射器进行注射。

本品总共治疗的最长时间为 24 个月。病人终身仅可接受一次为期 24 个月的治疗。

如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素 D。

停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。

肾功能不全患者：本品不得用于严重肾功能不全患者，有中度肾功能不全患者应慎用本品。

肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。

儿童及开放性骨骺的青少年：本品尚无在小于 18 岁的儿童和青少年中应用的经验。

不得用于小于 18 岁的儿童、青少年和开放性骨骺的青年。

老年用药：无需根据年龄调整剂量。

禁忌

对特立帕肽或本品任何辅料过敏者。

妊娠及哺乳期妇女。

高钙血症患者。

严重肾功能不全患者。

除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病（包括甲状旁腺功能亢进和 Paget’s 病）。

不明原因的碱性磷酸酶升高。

之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者。

本品的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。

注意事项

血钙和尿钙

血钙正常的患者注射特立帕肽后发现血钙浓度有一过性的轻微升高。血钙浓度在注射每剂特立帕肽后 4 到 6 小时之间达到峰值并在 16 到 24 小时内回到基线水平。因此如果为了监测血钙而采集血样，应在特立帕肽最近一次注射至少 16 小时后进行。在治疗过程中不需要进行血钙的常规监测。

特立帕肽可能导致尿钙排泄量的轻微升高，但在临床试验中高钙尿的发生率与安慰剂相比没有差异。

尿结石

尚未进行特立帕肽在活动性尿石症患者中应用的研究。因为特立帕肽有加重这种症状的可能，所以在活动性或新发尿石症患者中应慎用。

直立性低血压

在特立帕肽的短期临床研究中，有独立偶发的一过性直立性低血压发作的报告。典型的报告为在注射 4 小时内发生并在几分钟至数小时后自行恢复。一过性直立性低血压发生于最初几次给药时，患者处于俯卧位后可缓解并且不妨碍继续治疗。

肾功能不全

中度肾功能不全的患者应慎用。

肝功能不全

肝功能不全患者应在医生指导下慎用。

青年人群

包括绝经前妇女在内的青年人群中应用特立帕肽的经验有限。在这类患者中只有获益明显大于风险时才考虑使用特立帕肽。

有生育能力的妇女应在使用特立帕肽时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用特立帕肽。

治疗期间

对大鼠的研究提示特立帕肽长期给药会使骨肉瘤发生率增加。在上市后的阶段，发生骨肿瘤和骨肉瘤的病例报道很少。其与特立帕肽使用的因果关系尚不清楚。骨肉瘤的长期监测研究正在进行。在获得更多的临床资料之前给药时间不应超过推荐的 24 个月。

对驾驶和操作机器的影响

未进行特立帕肽对驾驶和操作机器影响的研究。然而，在部分患者中观察到瞬时的直立性低血压或眩晕。这些患者应在症状消失后开车或操作机器。

药理作用

内源性甲状旁腺激素（PTH）由 84 个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。PTH 的生理学作用包括调节骨代谢、调节肾小管钙和磷酸盐的重吸收，肠道钙的吸收。PTH 和特立帕肽的生物学效应是通过介导特异性高亲和力细胞表面受体结合。特立帕肽和 PTH 的 34 个 N-端氨基酸与相关受体结合具有相同的亲和力，对骨骼和肾脏产生相同的生理学作用。预计特立帕肽在骨和其他组织中无蓄积。

特立帕肽对骨骼的作用依赖于其系统暴露模式。特立帕肽每日一次给药可通过优先刺激成骨细胞活性，增加新骨在松质骨和皮质骨（骨膜和/或骨内膜）表面的积聚。猴研究显示，特立帕肽通过刺激松质骨和皮质骨中新骨形成，改善骨小梁微结构并增加骨量和骨强度。特立帕肽在人体中的促骨形成作用表现为骨量增加、骨形成和吸收的标志物增加以及骨强度增加。与之相比，持续的过量的内源性 PTH 如甲状旁腺功能亢进一样，可能对骨骼有损害，因为骨吸收可能比骨形成受到更多的刺激。

药代动力学

特立帕肽经肝脏消除并且可在肝外清除（女性约为 62L/hr，男性约为 94L/hr）。分布容积约为 1.7L/kg。皮下给药时特立帕肽的半衰期约为 1 小时，这反映了从注射部位吸收所需要的时间。尚未进行特立帕肽代谢和排泄的研究，但甲状旁腺激素的外周代谢主要是在肝脏和肾脏中进行。

临床试验

绝经后妇女

特立帕肽的关键性研究包含了 1637 位绝经后妇女（平均年龄 69.5 岁）。90% 的患者在基线时有一处或多处椎骨骨折，平均椎骨骨矿物质密度（BMD）为 0.82 g/cm²（相当于 T 值 = -2.6）。为所有的患者每天提供 1000 mg 和至少 400U 维生素 D。采用特立帕肽治疗最长 24 个月（中位期：19 个月）表明骨折减少统计学显著（见表 1）。

在经过 19 个月（中位期）治疗后，腰椎和全髋处骨矿物质密度（BMD）与安慰剂相比分别升高 9% 和 4%（p<0.001）。

治疗期后处置：在使用特立帕肽治疗后，来自关键性研究的 1262 位绝经后妇女参加了一项治疗后随访研究。这项研究的主要目的为收集特立帕肽的安全性数据。在观察期内允许使用其它的骨质疏松治疗方法并且进行了椎骨骨折的附加评估。

在停止特立帕肽治疗后接下来的 18 个月（中位期）内，有一处新发骨折的患者数量相比安慰剂组减少了 41%（p = 0.004）。

在一项开放试验中，503 名在近 3 年中患有严重骨质疏松症及脆性骨折的绝经后妇女（83% 的患者之前接受过骨质疏松症的治疗）接受了特立帕肽为期 24 个月的治疗。在这 24 个月中，与基线相比，腰椎，全髋和股骨颈的平均骨矿密度分别增加了 10.5%，2.6% 和 3.9%。从第 18 个月到第 24 个月，腰椎，全髋和股骨颈的平均骨矿密度分别增加了 1.4%，1.2% 和 1.6%。

毒理研究

遗传毒性

特立帕肽 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠交配前和雌性大鼠从交配前至妊娠第 6 天，皮下注射特立帕肽 30、100、300 μg/kg/日（以体表面积μg/m²计，为人用量 20 μg 的 16-160 倍），未见对生育力的影响。

妊娠小鼠于器宫发生期皮下注射 8-267 倍人用量（以体表面积μg/m²计）的特立帕肽，当剂量 ≥ 人用量的 60 倍时，可见胎仔骨骼变异或异常的发生率增加（肋骨中断、椎骨或肋骨增多）。妊娠大鼠于器官发生期皮下注射 16-540 倍人用量的特立帕肽，胎仔未见异常。

围产期试验中，妊娠大鼠于器宫发生期皮下注射特立帕肽至哺乳期，当剂量 ≥ 人用量的 120 倍时，雌性子代可见轻度生长迟滞；母体剂量为人用量的 540 倍时，雄性子代可见轻度生长迟滞，雄性和雌性子代均可见活动降低；当小鼠或大鼠的剂量分别为人用量的 8 或 16 倍时，未见对发育或生殖的影响。

致癌性

以 Fischer344 大鼠进行了两项致癌性试验。

第一项：2 月龄雄性和雌性大鼠皮下注射特立帕肽 5、30、75 μg/kg/日，连续给药 2 年，3 个剂量分别高于人皮下注射剂量 20 μg 的 3、20、60 倍的全身暴露（按 AUC 计算）。雄性和雌性大鼠出现明显的与特立帕肽剂量相关的骨肉瘤（一种罕见的恶性骨肿瘤）发生率显著增加。所有剂量组均观察到骨肉瘤，高剂量组的骨肉瘤发生率达 40%-50%。特立帕肽在两种性别大鼠中引起剂量相关性的骨母细胞瘤和骨瘤增加。对照组大鼠则未发生骨肉瘤、骨母细胞瘤或者骨瘤。大鼠发生的骨肿瘤伴随骨量和局灶性造骨细胞增生的大幅增加。

第二项：该试验的目的是确定给药时间和动物年龄对骨肿瘤形成的影响。雌性大鼠在 2-26 月龄间皮下注射 5、30 μg/kg（按 AUC 计算，分别相当于人 20 μg 暴露量的 3、20 倍），可见骨瘤、骨母细胞瘤、骨瘤的发生率具有剂量和暴露时间依赖性。未成熟的 2 月龄大鼠剂量为 30 μg/kg/日给药 2 年，或剂量为 5、30 μg/kg/日给药 6 个月，可见骨肿瘤。发育成熟的 6 月龄大鼠给予 30 μg/kg/日连续 6 个月或 20 个月，也可见骨肿瘤。发育成熟的 6 月龄大鼠给予 5 μg/kg/日连续 6 个月或 20 个月未见肿瘤。本试验未见成熟和未成熟的大鼠给予重组特立帕肽后骨肿瘤形城易感性存在差异。

不能确定上述动物试验结果与人之间的相关性。

骨骼成熟的去卵巢雌猴每日皮下注射特立帕肽 5 μg/kg 连续 18 个月，停药后观察 3 年。5 μg/kg 剂量的全身暴露约为人皮下注射 20 μg 全身暴露量的大约 6 倍（按 AUC 计算），所有动物进行影像学和组织学评估，均未见骨肿瘤。

上市许可持有人

信立泰（苏州）药业有限公司

生产企业

信立泰（苏州）药业有限公司