来那度胺胶囊(齐普怡)

药品说明书4个月前发布
47 0 0

LenalidomideCapsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期:2019年4月25日

成份

本品主要成份为来那度胺。

化学名称:3-(4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2 H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

化学结构式:

来那度胺胶囊(齐普怡)

分子式:C13H13N3O3

分子量:259.3

规格

25mg

适应症

本品与地塞米松合用,治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。

本品与地塞米松合用,治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

用法用量

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。

若患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0 × 109/L,和/或血小板计数 < 50 × 109/L,则不得开始本品的治疗。

推荐剂量

本品的推荐起始剂量为 25 mg。在每个重复 28 天周期里的第 1~21 天,每日口服本品 25 mg,直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每 28 天治疗周期的第 1、8、15 和 22 天口服 40 mg 地塞米松。处方医生应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整(见表 1)。

来那度胺胶囊(齐普怡)

服用方法

本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊,应将胶囊完整吞服,最好用水送服,可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于 12 小时,患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于 12 小时,则患者不应再补服该次用药,而应在第二天的正常服药时间服用下一剂量。不要因为漏服而同时服用 2 日的剂量。

在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整

1. 未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者,直至疾病进展。

建议在出现 3 级或 4 级血小板减少或中性粒细胞减少,或发生与来那度胺相关的其他 3 级或 4 级毒性时调整给药剂量,剂量调整方案如下。

剂量下调步骤

来那度胺胶囊(齐普怡)

血小板减少

来那度胺胶囊(齐普怡)

中余下的日期内暂停给药。

中性粒细胞减少

来那度胺胶囊(齐普怡)

在出现血液学毒性时,若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性,且使用目前剂量水平的新一周期开始时,ANC ≥ 1.5 × 109/μL,血小板计数 ≥ 100 × 109/μL),则来那度胺剂量可以重新恢复至上一级剂量水平(不超过起始剂量)。

2.曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤

在发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少或血小板减少时,或发生经判定与来那度胺相关的其它 3 级或 4 级毒性时推荐的调整剂量总结如下。

剂量下调步骤

来那度胺胶囊(齐普怡)

来那度胺胶囊(齐普怡)

以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用,当患者出现下述某种 3 或 4 级的血液学毒性时,则可据此调整来那度胺的剂量。如果本品剂量是因血液学毒性而下调,治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平(最高可至起始剂量)。

血小板计数

血小板减少时的推荐剂量调整

来那度胺胶囊(齐普怡)

中性粒细胞绝对计数(ANC)

中性粒细胞减少时的推荐剂量调整

来那度胺胶囊(齐普怡)

如果出现中性粒细胞减少,医生应考虑使用生长因子(G-CSF)对患者进行治疗。

开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第 1 周期之后):

  • 来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善

  • ANC 必须 ≥ 1,000/L,且血小板计数必须 ≥ 50,000/L

多发性骨髓瘤患者的其它 3/4 级毒性反应

如果发生了与本品相关的 3/4 级毒性反应,则需暂停余下周期的治疗,直到来那度胺停药 7 天后,毒性反应缓解(发生在一个治疗周期的 ≤ 15 天),重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的 > 15 天,那么在目前 28 天治疗周期中的剩余天数,来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时,再降低一个剂量水平给药。

肝功能不全患者的用药

尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究,对这一人群暂无特殊的剂量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。

肾功能不全患者的用药

本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗,因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

肌酐清除率(CLcr) ≥ 60 mL/min 的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率 < 60 mL/min 的患者,推荐来那度胺的剂量做如下调整。

来那度胺胶囊(齐普怡)

重度肾功能不全患者 (肌酐清除率< 30 mL/min 且不需要透析)的剂量调整

对重度肾功能不全患者(肌酐清除率 < 30 mL/min)的推荐起始剂量为每 28 天周期的第 1~21 天中隔日服用来那度胺 15 mg。如果出现上述 3/4 级毒性反应,则根据以下步骤下调来那度胺的剂量:

来那度胺胶囊(齐普怡)

在治疗(首个周期第 1 天)前即有中度或重度肾功能不全的患者,如果其肌酐清除率在治疗期间有改善,则可适当增加本品剂量,依据医生的判断,如果来那度胺联合地塞米松的持续治疗使骨髓造血功能得到改善(至少 2 个连续周期无剂量限制毒性,且在开始新一周期时,在目前的剂量水平下 ANC ≥ 1,500/μL,血小板计数 ≥ 100,000/μL),可将剂量上调至适当的水平(见表 2)。

停止用药

既往使用沙利度胺时曾发生过 4 级皮疹的患者应避免使用本品。如发生 2~3 级皮疹,应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4 级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的 Stevens-Johnson 综合征(SJS)、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS),必须停止用药,并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

禁忌

  • 孕妇。

  • 未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】)

  • 对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

注意事项

妊娠警告

来那度胺是沙利度胺的化学类似物,结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质,会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺,可能会发生致畸作用。

为最大程度地降低与服用本品相关的风险,特别是胎儿暴露,必须在预防妊娠的风险管理计划(RMP)的指导下方能对本品开具处方。

该风险管理计划(RMP)有以下强制要求:

  • 针对处方医生与患者的培训信息

  • 有控制的药物发放系统

  • 齐鲁制药有限公司对 RMP 有效性的随访评估

该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群:

  • 有怀孕可能的女性(WCBP)

  • 无怀孕可能的女性

  • 男性

为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险,对每个风险类型的人群有不同的要求。

要求所有的患者都必须履行齐鲁制药有限公司的风险管理计划(RMP)以预防怀孕的发生,除非有可靠的证据证明患者没有怀孕的可能。

无怀孕可能的女性判定标准

下述女性被认为是没有怀孕可能且不需要进行妊娠检测或接受避孕的咨询。

  • 已接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性。

  • 女性已自然绝经(但癌症治疗后闭经者不能排除怀孕可能)至少持续 24 个月(即在此之前连续 24 个月中的任何时候都未再有过月经。

如果主治医生不确定某女性患者是否符合无怀孕可能的女性的判定标准,则建议咨询妇科医生的意见。

咨询

有怀孕可能的女性禁用本品,除非符合以下所有条件:

  • 患者须知晓该药对胎儿的预期致畸风险。

  • 患者须知晓在开始治疗前 4 周直至整个治疗期间、在给药中断期间以及治疗结束后至少 4 周内,都需要不间断的实施有效的避孕措施。
  • 即使有可能怀孕的女性出现闭经,也必须遵循有效避孕的所有建议。

  • 患者应有能力遵循有效的避孕措施。

  • 患者已被告知并知晓妊娠的可能后果,且如发现有妊娠风险需立即咨询医师。
  • 患者须知晓在因妊娠检测结果阴性而获得来那度胺后,需立即开始治疗。

  • 患者须知晓每 4 周一次的妊娠检测的必要性,并按时接受检测,已确认接受过输卵管结扎者除外。
  • 患者声明其己知晓使用来那度胺可能出现的风险和必须注意的事项。

对于服用本品的男性患者,药代动力学数据显示:来那度胺在于精液中,含量极低。为了慎重起见,所有服用来那度胺的男性患者都必须符合以下条件:

  • 知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为,对胎儿可能有致畸风险。

  • 知晓如果与妊娠女性或有可能怀孕的女性发生性行为时需要使用安全套,即使已经输精管结扎。

  • 知晓如果捐献精子或精液可能导致的胎儿畸形风险。

针对有可能怀孕的女性,处方医生必须确保

  • 患者遵循齐鲁制药有限公司的风险管理计划中预防怀孕的要求,包括确认患者对这些要求已有充分的理解。

  • 患者声明同意前述的所有条件。

避孕

在开始治疗前 4 周、整个治疗期间以及治疗结束后 4 周内(即使有暂停用药),有可能怀孕的女性患者都必须使用两种可靠的避孕方法,包括一种高效的避孕方法与另一种额外的有效避孕方法,除非该患者承诺实行绝对且持续的禁欲并且要对此进行每月一次的确认。如果未实施有效的避孕措施,则患者必须向经过培训的相关医疗专业人员进行有关避孕措施的咨询,以便开始有效的避孕。

以下是适当的避孕方法示例

高效避孕方法

  • 宫内节育器(IUD)

  • 激素(激素埋置剂,左炔诺孕酮宫内缓释系统(IUS),长效醋酸甲羟孕酮,排卵抑制黄体素-仅片剂,如脱氧孕烯)
  • 输卵管结扎

  • 配偶输精管结扎

有效避孕方法

  • 男用安全套

  • 女用避孕隔膜

  • 宫颈帽

采用激素方法避孕,应在本品治疗前 4 周开始使用。

由于使用来那度胺和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险会有所升高,因此不建议合用口服复方避孕药(见【药物相互作用】)。如果患者目前正在合用口服复方避孕药,应改用以上任何一种有效的避孕方法。静脉血栓栓塞的风险在停止服用口服复方避孕药后的 4~6 周内仍持续存在。如与地塞米松合用,类固醇避孕药的疗效可能会降低(见【药物相互作用】)。

埋植剂和左炔诺孕酮宫内释放系统在植入时可增高感染和阴道不规则出血的风险。特别是对有中性粒细胞减少的患者应考虑预防性使用抗生素。

一般不建议使用含铜宫内节育器,因为在置入节育器时有发生感染及造成月经失血的潜在风险,这可能会加重有中性粒细胞减少和血小板减少的患者的病情。

妊娠检测

根据当地医疗实际,必须在医生监督下对有可能怀孕的女性进行妊娠检测,要求检测的灵敏度至少为 25mIU/mL。对实行绝对且持续禁欲的可能怀孕的女性,这一要求仍然适用。妊娠检测、开具处方和分发药品最好都能在同一天进行。应在开出处方后的 7 天以内向有可能怀孕的女性患者发放本品。

开始治疗之前

应进行两次有医学监督的妊娠检测;在患者己实行有效避孕至少 4 周后,第一次检测须在开始治疗前 10~14 天进行;第二次检测须在开始治疗前的 24 小时内进行。这些检测是为了确保患者在开始本品治疗时没有怀孕。

随访和治疗结束时

应每 4 周(包括治疗结束后 4 周)重复进行一次有医学监督的妊娠检测,除非是已确认患者进行了输卵管结扎。这些妊娠检测皆应在患者来医院领取处方的访视前 24 小时之内完成。

男性

在健康受试者中,在用药期间来那度胺在精液中的含量极低;且在停药 3 天后从精液中已检测不出本品。为慎重起见,并考虑到特殊人群(如肾功能受损者)的药物消除时间会有所延长,所有服用来那度胺的男性患者,如果其配偶已经怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的避孕措施,则其在整个治疗期间、暂停用药期间以及停止治疗的 4 周之内都应使用安全套避孕,即使男性患者已经输精管结扎。男性患者服用本品期间不应捐献精液。

教育材料

为了帮助患者避免胎儿的来那度胺暴露,上市许可证持有者将向医疗专业人员提供教育材料,目的是强调来那度胺有预期致畸性的警告,在治疗开始之前提供避孕建议,并为是否需要进行妊娠检测提供指南。处方医生应将所有患者须知的关于来那度胺预期致畸风险以及严格避孕措施(见“避孕”)的信息提供给有怀孕可能的女性患者以及男性患者。

其它特殊警告和用药注意事项

心肌梗死

接受来那度胺的患者中曾有心肌梗死的报告,特别是那些己知存在风险因素的患者和在合并使用地塞米松的前 12 个月内的患者。对存在己知风险因素(包括曾发生血栓)的患者应进行密切监测,并采取措施最大程度地降低所有可控性风险因素(如抽烟、高血压和高脂血症)。

静脉和动脉血栓栓塞

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者,会增加静脉血栓的风险(尤其是深静脉血栓和肺栓塞风险)。而来那度胺联合美法仑和泼尼松治疗的静脉血栓的风险较低。

来那度胺单药治疗多发性骨髓瘤患者,会有发生静脉血栓的风险(尤其是深静脉血栓和肺栓塞风险),但风险低于来那度胺合并用药的多发性骨髓瘤患者(见【药物相互作用】和【不良反应】)。

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者,会增加动脉血栓的风险(尤其是心肌梗死和脑血管事件),而来那度胺联合美法仑和泼尼松时发生动脉血栓的风险较低。来那度胺单药治疗比来那度胺联合其他药物治疗多发性骨髓瘤的动脉血栓风险更低。

因此,对已知具有血栓栓塞风险因素的患者(包括既往出现血栓的患者)应进行密切监测。应采取措施将所有可干预的风险因素(如吸烟、高血压和高脂血症)降至最低。合并使用促红细胞生成素或曾有血栓病史的患者发生血栓的风险可能更高。因此,接受来那度胺和地塞米松的多发性骨髓瘤患者应谨慎使用促红细胞生成素或可能会使血栓风险升高的其他药物(如激素替代治疗)。血红蛋白浓度高于 12 g/dl 时应停用促红细胞生成素。

建议患者和医生观察血栓的症状和体征。应告知患者如果出现症状(如气短、胸痛、手臂或大腿肿胀)应寻求医疗救治。建议使用预防性的抗凝血药物,特别是对于存在其他血栓风险因素的患者。请在谨慎评价个体患者的潜在风险因素后再决定是否采取抗凝血的预防措施。

如果患者发生了任何血栓事件,必须停止治疗并开始标准的抗凝治疗。一旦患者经抗凝治疗后病情得以稳定并且血栓事件的并发症已得到控制,可按原来的剂量(根据获益-风险评估)重新开始来那度胺治疗。在来那度胺治疗期间,患者应持续进行抗凝治疗。

中性粒细胞减少和血小板减少

来那度胺主要的剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少。基线时以及来那度胺治疗的前 8 周内应每周检查一次全血细胞计数,包括白细胞及其分类计数、血小板计数、血红蛋白和血细胞比容,之后则每月监测一次(见【用法用量】)。

如果发生中性粒细胞减少,医生应考虑使用生长因子对患者进行治疗。建议患者如有发热应立即报告。

建议患者和医生密切观察出血的体征和症状,包括瘀斑和鼻出血,尤其是伴随使用可能增加出血风险的药物。(见【不良反应】)。

本品与其他骨髓抑制性药物合用时应谨慎。

此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者:来那度胺联合低剂量地塞米松治疗不适移植的患者

来那度胺联合低剂量地塞米松组观察到 4 级中性粒细胞减少的发生率更低(Rd 和 Rd18 组为 8.5%,而美法仑/泼尼松/沙利度胺组为 15%)。4 级中性粒细胞减少伴发热的发生率与对照组一致(Rd 和 Rd18 组为 0.6%,而美法仑/泼尼松/沙利度胺组为 0.7%)。

Rd 和 Rd18 组中的 3 级或 4 级血小板减少事件的发生率低于对照组(分别为 8.1%vs11.1%)。

曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤时,可导致 4 级中性粒细胞减少的发生率升高(来那度胺/地塞米松治疗组为 5.1%,而安慰剂/地塞米松组为 0.6%)。4 级中性粒细胞减少伴发热的情况偶见(来那度胺/地塞米松治疗组为 0.6%,而安慰剂/地塞米松组为 0.0%)。

来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤时,可导致 3 级和 4 级血小板减少的发生率升高(来那度胺/地塞米松治疗组为 9.9% 和 1.4%,而安慰剂/地塞米松组为 2.3% 和 0.0%,见【不良反应】)。

甲状腺功能紊乱

服用来那度胺患者中已有甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的病例报告。建议服用本品治疗前,对影响甲状腺功能的合并症进行有效控制。推荐在基线时和治疗中对甲状腺功能进行持续监测。

周围神经病变

来那度胺的结构与沙利度胺相似,己知后者会诱导严重的周围神经病变。经观察长期使用来那度胺治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者,未见周围神经病变加重。

燃瘤反应和肿瘤溶解综合征

由于来那度胺具有抗肿瘤活性,可能会发生肿瘤溶解综合征(TLS)这一并发症。TLS 和燃瘤反应(TFR)在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者中较为常见,而在接受来那度胺治疗的淋巴瘤患者中少见。在来那度胺治疗期间曾有致命性 TLS 事件报告。在治疗前具有高肿瘤负荷的患者有发生 TLS 和 TFR 的风险。对这些患者进行来那度胺治疗时应谨慎,应对这些患者进行密切监测,尤其应注意第一个周期或剂量上调过程,并采取适当的预防措施。接受来那度胺治疗的多发性骨髓瘤患者罕见 TLS 的报告,而来那度胺治疗的 MDS 患者中则无相关报告。

严重皮肤反应(包括过敏反应)

曾有过发生血管性水肿和严重皮肤反应,包括 Stevens-Johnson 综合征(SJS)、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)的报道。DRESS 可能会出现皮肤反应(例如皮疹或表皮剥脱性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病的全身并发症,例如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。这些事件可以产生致命后果。

既往使用沙利度胺时曾发生过 4 级皮疹的患者应避免使用本品。如发生 2~3 级皮疹,应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4 级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死溶解症和 DRESS,必须停止用药,并且在这些反应缓解后不得重新开始用药。

乳糖耐受不良

来那度胺胶囊中含有乳糖。患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。

未使用的胶囊

应告戒患者切勿将本品给予他人,并且在治疗结束时应将未使用的胶囊返还给药剂师。

第二原发肿瘤

在对既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者进行的临床试验中,与对照组(1.38/100 患者-年)相比,来那度胺/地塞米松组(3.98/100 患者-年)第二原发肿瘤(SPM)的发生率有所升高。非侵袭性第二原发肿瘤包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。大部分侵袭性第二原发肿瘤为恶性实体肿瘤。

在不适于移植的初诊多发性骨髓瘤临床试验中,来那度胺联合美法仑和泼尼松治疗至疾病进展组的血液学 SPM{急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)病例}发生率(1.75/100 患者-年)是美法仑联合泼尼松治疗组(0.36/100 患者-年)的 4.9 倍。

来那度胺(9 个周期)联合美法仑、泼尼松治疗组的实体瘤 SPM 发生率(1.57/100 患者-年)是美法仑联合泼尼松治疗组(0.74/100 患者-年)的 2.12 倍。

在来那度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展或治疗至 18 个月的患者中,血液学 SPM 的发生率(0.16/100 患者-年)并未高于沙利度胺联合美法仑和泼尼松治疗组(0.79/100 患者-年)。

来那度胺联合地塞米松治疗直至疾病进展或治疗至 18 个月的患者中,实体瘤 SPM 的发生率(1.58/100 患者-年)是沙利度胺联合美法仑和泼尼松治疗组(1.19/100 患者-年)的 1.3 倍。

和来那度胺相关的第二原发肿瘤风险增高也与干细胞移植后治疗初诊多发性骨髓瘤有关。尽管该风险尚未完全明确,但在该条件下考虑使用本品时应注意这个问题。

血液学恶性肿瘤,主要是 AML、MDS 和 B 细胞恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤)的发生率在来那度胺组为 1.31/100 患者-年,安慰剂组为 0.58/100 患者-年[自体干细胞移植(ASCT)后接受来那度胺治疗的患者中为 1.02/100 患者-年,ASCT 后未接受来那度胺治疗的患者中为 0.60/100 患者-年]。来那度胺组实体瘤 SPM 的发生率为 1.36/100 患者-年,安慰剂组为 1.05/100 患者-年(ASCT 后接受来那度胺治疗的患者中为 1.26/100 患者-年,ASCT 后未接受来那度胺治疗的患者中为 0.60/100 患者-年)。

在来那度胺合并美法仑使用前或在大剂量美法仑和 ASCT 后立即开始使用来那度胺之前,必须考虑发生血液学 SPM 的风险。医生在治疗前和治疗过程中应使用标准癌症筛查方法仔细评估患者 SPM 的发生,如有提示,需要进行治疗。

肝毒性

来那度胺联合其他药物治疗的患者中报告了肝功能衰竭,包括死亡病例:已报告了急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、细胞溶解型肝炎、胆汁郁积型肝炎和细胞溶解/胆汁郁积混合型肝炎。目前尚不知晓药物诱导的重度肝毒性的机制,但在一些病例中,既存的病毒性肝脏疾病升高了基线肝酶,且使用抗生素治疗也可能是危险因素。

常见异常肝功能检测值的报告,总体为无症状性并在暂停给药后可逆。一旦参数恢复至基线值,则可考虑按较低的剂量治疗。

来那度胺通过肾脏排泄。对肾功能不全患者进行剂量调整尤为重要,以避免血药水平升高可能造成的较高血液学不良反应或肝毒性。建议进行肝功能监测,尤其是在曾患有病毒性肝脏感染或并发病毒性肝脏感染时,或者来那度胺与已知可导致肝功能异常的药物合用时。

感染伴或不伴中性粒细胞减少

多发性骨髓瘤患者更容易发生包括肺炎在内的感染。对于此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤患者,来那度胺联合地塞米松治疗与 MPT 治疗相比,前者感染发生率更高,对于既往经过 ASCT 治疗的初诊多发性骨髓瘤患者,来那度胺维持治疗与安慰剂相比,同样是前者的感染发生率更高。发生 3 级感染伴中性粒细胞减少的患者不到三分之一。建议所有患者在首次出现感染症状(如咳嗽、发热等)时立即就医,及早治疗以减轻严重程度。

接受来那度胺治疗的患者中已有病毒再活化的病例报告,包括带状疱疹或乙肝病毒(HBV)再活化的严重病例。

部分病毒再活化病例发生死亡。

部分带状疱疹病例转为播散性带状疱疹,带状疱疹性脑膜炎或眼部带状疱疹,需要暂停或永久停止来那度胺治疗,并予以充分的抗病毒治疗。

既往感染乙肝病毒(HBV)并接受来那度胺治疗的患者罕见乙肝病毒再活化的报告。其中部分病例已进展为急性肝衰竭,导致来那度胺停药,并予以充分的抗病毒治疗。应在开始来那度胺治疗之前明确乙肝病毒状态。对于 HBV 感染检测结果阳性的患者,建议咨询有乙肝治疗经验的专科医生。对于有 HBV 感染病史的患者,包括抗 HBc 抗体阳性但 HBsAg 阴性者,应谨慎使用来那度胺。应在整个治疗过程中严密监测这部分患者的活动性 HBV 感染体征和症状。

初诊的多发性骨髓瘤成年患者:

合并使用来那度胺时,75 岁以上、ISSIII 期、ECOGPS ≤ C 或 CLcr<60 mL/min 的患者中不耐受(3 级或 4 级不良事件、严重不良事件、停药)的发生率更高。应根据年龄、ISSIII 期、ECOGPS ≤ C 或 CLcr<60 mL/min 等情况,认真评估患者接受来那度胺合并治疗的耐受性(见【用法用量】和【不良反应】)。

白内障

在来那度胺联合地塞米松治疗的患者中,白内障的发生率更高,尤其是长期用药时。推荐定期监测患者视力。

增加慢性淋巴细胞白血病死亡率

在一项前瞻性随机(1:1)临床试验中,来那度胺用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者,与苯丁酸氮芥单药治疗相比,来那度胺单药治疗与死亡风险增高相关。在一项期中分析中,来那度胺治疗组的 210 例患者中 34 人死亡,与苯丁酸氮芥治疗组相比,211 例患者中 18 例死亡,总生存期的风险比为 1.92[95% 可信区间:1.08~3.41],与死亡风险增加 92% 相一致。此项研究于 2013 年 7 月因安全原因而终止。

来那度胺治疗组的心血管严重不良反应发生更加频繁,包括心房纤颤,心肌梗塞,心脏衰竭。来那度胺未被批准也不推荐用于临床对照试验以外的 CLL 治疗。

其它注意

在本品治疗期间和停药后 1 周内,患者不应献血。

对驾驶或操作机器能力的影响

本品对驾驶或操作机器能力有轻到中度的影响。在本品使用者中曾有疲乏、头晕、嗜睡、眩晕和视力模糊的报告。因此,建议在驾驶和操作机器时应谨慎。

心脏电生理

一项全面 QTc 研究在 60 名健康男性受试者中评价了来那度胺对 QT 间期的影响。使用最大推荐剂量的 2 倍剂量给药时,来那度胺没有延长 QTc 间期。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧 90%CI 的最大上限低于 10ms。

药理作用

作用机制

来那度胺是沙利度胺的类似物,作用机制尚未完全阐明,已知药理作用包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在 5 号染色体缺失的肿瘤细胞)的增殖,提高 T 细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能,提高自然杀伤 T 细胞的数量,通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成,通过 CD34 + 造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成,抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子(如 TNF-α和 IL-6)的生成。

来那度胺可直接连接至 CullinringE3 泛素连接酶复合体的组成部分 cereblon 蛋白上[CullinringE3 泛素连接酶复合体包含脱氧核糖核酸(DNA)损伤结合蛋白(DDB1)、cullin4(CUL4)和 cullins1 调节子(Roc1)]。来那度胺存在时,cereblon 与其底物蛋白——淋巴转录因子 Aiolos 和 Ikaros 相结合,致使其泛素化后降解,从而产生细胞毒性和免疫调节作用。

药代动力学

吸收

健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后,本品可被快速吸收,血浆浓度在服药后 0.5~1.5 小时内达到最高。在患者以及健康受试者中,最大血浆浓度(Cmax)和药浆浓度时间曲线下面积(AUC)均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺 S-和 R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为 56% 和 44%。

健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度,导致 AUC 下降约 20%,Cmax下降 50%。但是,在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中,给药时并未考虑进食状态。因此,来那度胺可与食物同服,也可空腹服用。

分布

在体外,[14C]-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低,在多发性骨髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为 23% 和 29%。健康受试者服用来那度胺 25 mg/日后,可在精液中检测出来那度胺(含量低于服用剂量的 0.01%),停药 3 天后,在精液中未能检出本品(见【注意事项】)。

代谢

人体体外代谢研究结果表明来那度胺不会被细胞色素 P450 酶代谢,提示同时给予来那度胺和抑制细胞色素 P450 酶的药物不太可能引起人体内的代谢性药物相互作用。体外研究表明来那度胺对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A 或 UGT1A1 没有抑制作用。因此,来那度胺与这些酶的底物合并用药时不太可能引起临床意义的药物间相互作用。

体外研究表明,来那度胺不是下列物质的底物:人乳腺癌耐药蛋白(BCRP);多药耐药蛋白(MRT)转运体 MRP1、MRP2、或 MRP3;有机阴离子转运体(OAT)OAT1 和 OAT3;有机阴离子转运多肽 1B1(OATP1B1);有机阳离子转运体(OCT)OCT1 和 OCT2;多药和毒素挤出蛋白(MATE)MATE1 和新型有机阳离子转运体(OCTN)OCTN1 和 OCTN2。

体外研究表明来那度胺对胆盐输出泵(BSEP)、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3 或 OCT2 均无抑制作用。来那度胺也不会抑制 UGT1A1 基因型为 UGT1A11/1、UGT1A11/28 以及 UGT1A128/28 的人肝脏微粒体中胆红素葡糖苷酸的形成。

在 5~25 mg/日剂量范围内,健康志愿者的血浆半衰期大约为 3 小时;多发性骨髓瘤患者,骨髓增生异常综合征或套细胞淋巴瘤患者为 3 至 5 小时。

排泄

来那度胺主要通过尿路排泄。在肾功能正常的受试者中,肾脏排泄占总清除率的 90%,4% 的来那度胺通过粪便排泄。

来那度胺很少被代谢,82% 的剂量都以药物原形的形式从尿液排出。羟基来那度胺和 N-乙酰基来那度胺分别占排泄量中 4.59% 和 1.83%。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率,因此该药至少存在某种程度的主动分泌。

特殊人群

儿童患者

暂无 18 岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。

老年患者

尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从 39 岁到 85 岁的患者,分析结果显示年龄对来那度胺的清除率(血浆暴露量)没有影响。由于老年患者更有可能存在肾功能下降,所以在选择剂量时应谨慎,并对肾功能进行监测。。

肾功能不全患者

在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中,5 例轻度肾功能不全患者(CLcr56~74 mL/min),6 例中度肾功能不全患者(CLcr33~46 mL/min),6 例严重肾功能不全患者(CLcr17~29 mL/min)和 6 例需要透析的终末期肾病患者均接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。对照组是 7 例年龄相仿、肾功能正常(CLcr83~145 mL/min)的健康受试者,也接受 25 mg 来那度胺单次口服给药。

本项研究的结果表明,肾脏功能轻度受损的患者,其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了 3 倍,而其总清除率比健康受试者降低了 66% 至 75%。需要血液透析的患者的半衰期延长了约 4.5 倍,其总清除率比健康受试者降低了 80%。肾功能不全患者经过 4 小时透析后可以清除体内大约 30% 的药物。对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见【用法用量】。

肝功能不全患者

群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤(N = 16、总胆红素 > 1.0 ≤ 1.5xULN 或 AST>ULN)的患者人群,结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。

其它影响药代动力学的因素

群体药代动力学分析表明,体重(33~135 公斤)、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。

中国多发性骨髓瘤患者药代动力学

对接受每天 25 mg 剂量来那度胺的 11 名中国难治/复发性多发性骨髓瘤患者进行了药代动力学研究。给药约 1 小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值,平均终末半衰期约为 3 小时。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平(Cmax和 AUC)与从白种人患者中获得的历史数据相近。

毒理研究

一般毒理

大鼠连续 26 周经口给予来那度胺 75、150、300 mg/kg/天,3 个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化,雌性大鼠表现更明显,未见不良反应剂量(NOAEL)低于 75 mg/kg/天(按 AUC 计算,约为人每天用量的 25 倍以上)。猴连续 20 周经口给予来那度胺 4、6 mg/kg/天,可见动物死亡和明显毒性反应(体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩)。猴连续 1 年经口给予来那度胺 1、2 mg/kg/天,出现可逆性改变,如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩,1 mg/kg/天(按体表面积计算,与人每天用量相当)引起白细胞计数下降。

遗传毒性

来那度胺 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在生育力及早期胚胎发育试验中,大鼠给予来那度胺达 500 mg/kg(按体表面积计算,约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍)时,对大鼠及大鼠生育力未见不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺,可见致畸作用,包括沙利度胺样四肢缺陷,最低剂量的暴露量(AUC)为人最大推荐剂量(MRHD)25 mg 的暴露量的 0.17 倍;妊娠兔给予相当于人最大推荐剂量 20 倍的来那度胺,可见胚胎致死作用;妊娠大鼠给予相当于人最大推荐剂量 200 倍的来那度胺,对大鼠的生殖未见不良影响。

在围产期试验中,妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达 500 mg/kg(按体表面积计算,约为人推荐剂量 25 mg 的 200 倍)时,雄性子代出现轻微的性成熟延迟,雌性子代体重增长轻微降低。

与沙利度胺一样,大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育的潜在影响。

妊娠兔从妊娠第 7 天至妊娠第 20 天经口给予来那度胺,胎仔血药浓度约为母体最高血药浓度的 20-40%。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的来那度胺,检测胎仔血浆和组织药物浓度,显示胎仔组织的放射性浓度一般低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。

致癌性

尚未进行来那度胺致癌性的研究。

上市许可持有人

齐鲁制药有限公司

生产企业

齐鲁制药有限公司

© 版权声明

相关文章

暂无评论

您必须登录才能参与评论!
立即登录
暂无评论...