度他雄胺软胶囊（四川国为）

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Dutasteride Soft Capsules

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成份

本品活性成份为度他雄胺

化学名称：（5α,17β）-N-{2,5-二（三氟甲基）苯基}-3-氧-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺。

化学结构式：

度他雄胺软胶囊（四川国为）

分子式：C₂₇H₃₀F₆N₂O₂

分子量：528.5

规格

0.5mg

适应症

治疗伴前列腺增大的良性前列腺增生症（BPH）的中、重度症状，降低急性尿潴留（AUR）和良性前列腺增生相关手术的风险。

用法用量

成年人（包括老年人）：

推荐剂量为每次一粒（0.5 mg），每日一次，口服。胶囊应整粒吞服，不可咀嚼或打开，因为内容物对口咽粘膜有刺激作用。胶囊可与食物一起服用，也可不与食物一起服用。尽管在治疗早期可观察到症状改善，但达到治疗效果需要 6 个月。老年人无需调整剂量。

肾损害：

尚未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。肾功能损害患者预计无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

肝损害：

尚未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但轻、中度肝功能损害患者慎用本品（参见【注意事项】/【药代动力学】）。重度肝功能损害患者禁用本品（【禁忌】）。

禁忌

以下人群中禁止使用本品：

1. 对本品中任何成份、其他 5α-还原酶抑制剂或任何辅料过敏者。

2. 孕妇。

在动物的生殖和发育的毒性研究中，本品能够阻止雄性胎仔的生殖器官发育。因此，孕妇使用本品能会导致胎儿的损害。如果在怀孕或准备怀孕的患者中使用本品，应告知患者本品对胎儿有潜在危害（参见【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

3. 妇女（参见【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4. 儿童和青少年（参见【儿童用药】）。

5. 重度肝功能损害者（参见【药代动力学】）。

注意事项

胶囊漏泄

度他雄胺可经皮肤吸收，因此妇女、儿童和青少年必须避免接触有漏泄的胶囊（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。如果不慎接触了有漏泄的胶囊，应立即用肥皂和清水洗涤接触部位。

肝损伤

尚未在肝病患者中进行度他雄胺临床研究，但由于度他雄胺的代谢途径广泛，且具有三至五周的半衰期，轻、中度肝损害患者应慎用本品（参见【用法用量】/【禁忌】/【药代动力学】）。

对前列腺特异性抗原（PSA）的影响和在前列腺癌的检测中 PSA 的作用
血清前列腺特异抗原（PSA）浓度是检测前列腺癌的一项重要指标。在临床研究中，良性前列腺增生患者，甚至前列腺癌患者，服用本品治疗 3～6 个月后，血清 PSA 浓度大约可降低 50%。尽管存在个体差异，在整个基线 PSΑ值（1.5-10 ng/ml）范围内，预计 PSΑ约可降低 50%。本品还可能导致前列腺癌患者血清 PSΑ降低。为了解读男性服用度他雄胺的 PSΑ，应在开始治疗后至少 3 个月建立一个新的 PSΑ基线，然后定期对 PSΑ进行监测。接受本品治疗期间任何经确认的自最低 PSA 水平的升高可能是存在前列腺癌或对本品治疗依从性差的信号，必须谨慎评价，即使这些数值仍处于未接受 5α-还原酶抑制剂的男性的正常范围内。对于服用本品的患者，在解读 PSA 值时，必须与既往的 PSA 值对比。不服用本品也可能影响 PSΑ测试结果。因此，在解读接受本品治疗 3 个月或更长时间的患者的孤立 PSΑ值时，应将 PSΑ值加倍后再与未服药患者的正常值范围比较。在确定新的基线值之后，应用本品治疗并不影响使用 PSA 作为辅助诊断前列腺癌的工具。尽管受本品影响，游离 PSΑ与总 PSΑ的比值仍保持稳定。如果临床医生选择采用游离 PSΑ百分比作为一种辅助手段来监测接受本品治疗的患者是否发生前列腺癌，则无需校止 PSΑ值。度他雄胺和坦索罗辛的联合用药与度他雄胺单剂量变化血清 PSΑ结果相似。直肠指检和前列腺癌的其他检查，必须在良性前列腺增生症（BPH）患者开始使用本品治疗前进行，并在治疗以后定期检查。

高分级前列腺癌风险增加

在一项为期 4 年，年龄在 50 岁-75 岁受试者参与的研究中，入组前的前列腺癌组织活检为阴性，PSA 基线值在 2.5 ng/ml 至 10 ng/ml 之间（REDUCE 研究）。与安慰剂组相比（0.5%），使用本品治疗组 Gleason 评分 8-10 的前列腺癌发生率较高（1%）（参见【不良反应】）。而 Gleason 评分 5-6 或者 7-10 的前列腺癌发生率未增加。尚未确认度他雄胺与高级别前列腺癌的因果关系。组间数值不均衡的临床意义未知。服用本品的患者应定期评价前列腺癌的风险，包括进行 PSA 检测。

在度他雄胺化疗预防研究（REDUCE）原入组患者的补充两年期随访研究中，前列腺癌的新诊断率较低（度他雄胺组[n = 14，1.2%]，安慰剂组[n = 7，0.7%]），且没有出现 Gleason 评分达到 8-10 分的前列腺癌新发病例。

在服用另一 5a-还原酶抑制剂的患者中（非那雄胺 5 mg），进行为期 7 年的安慰剂-对照临床试验，Gleason 评分为 8-10 的前列腺癌的发生率也会增加（非那雄胺组为 1.8%，安慰剂组为 1.1%）。长期随访（长达 18 年）结果表明，非那雄胺组与安慰剂组在总生存期（风险比，1.02；95% 置信区间：0.97-1.08）或前列腺癌确诊后生存期（风险比，1.01，95% 置信区间，0.85-1.20）方面并没有统计学显著性差异。

5α-还原酶抑制剂可能会增加高分级前列腺癌的进展风险。尚未明确 5α-还原酶抑制剂对降低前列腺体积或试验相关因素的影响是否影响这些试验的结果。

心血管不良事件

在两项为期 4 年的临床研究（CombAT 研究和 REDUCE 研究）中，联合使用本品和一种α-受体拮抗剂（主要为坦索罗辛）的受试者心衰（所报告事件的综合，主要为心衰和充血性心衰）的发生率比未联合用药的受试者高。在这两项研究中，心衰的发生率低（ ≤ 1%），且在研究间存在差异。在任一研究中，均未发现心血管不良事件的组间不均衡现象。尚未确认本品（无论是单用还是与一种α-受体拮抗剂合用）与心衰之间的因果关系。

在对 12 项随机、安慰剂或对照药对照临床研究（n = 18，802）的荟萃分析中，对度他雄胺用药期间出现的心血管不良事件的风险进行了评价（通过与对照组进行比较），结果发现心力衰竭（RR 1.05；95% 置信区间：0.71，1.57）、急性心肌梗死（RR 1.00；95% 置信区间：0.77，1.30）和卒中（RR 1.20；95% 置信区间：0.88，1.64）这些心血管不良事件没有出现有统计学意义的升高现象。

乳腺癌

在临床试验期间及上市后，收到的男性乳腺癌事件报告较罕见。然而，流行病学研究表明使用 5α-还原酶抑制剂时出现男性乳腺癌的风险不会增加。临床医生必须指导他们的患者立即报告他们乳房组织的任何变化，例如肿块或乳头溢液。

其他泌尿系疾病评估

在开始本品治疗之前，应考虑可能导致类似症状的其他泌尿系统疾病。另外，BPH 和前列腺癌可能共存。

胎儿风险

孕妇不能接触本品。度他雄胺通过皮肤吸收，并可能导致意外胎儿死亡。如果孕妇接触到泄漏的本品，应立即用肥皂和水清洗接触区（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】/【药代动力学】）。

献血

在最后一次服用度他雄胺后至少 6 个月内不能献血。目的是为了阻止在这个延长的期间内残留体内的度他雄胺通过输血的方式影响孕妇。

精液特征的影响

在正常志愿者 18 至 52 岁（n = 27 度他雄胺，n = 23 安慰剂）通过 52 周治疗和治疗后 24 周随访中，评估日服 0.5 mg 度他雄胺对精液特征的影响。在 52 周时，根据安慰剂组的基线变化进行校正时，度他雄胺组的精子总数，精液体积和精子活力的基线平均减少百分比分别为 23％，26％和 18％。精子浓度和精子形态不受影响。治疗后 24 周随访，度他雄胺组精子总数平均变化百分比仍低于基线 23％。在所有时间点精液参数的平均值保持在正常范围内并且不符合预定的临床显着变化标准（30％），但 52 周时度他雄胺组中 2 名受试者的精子计数降低超过 90％，24 周随访时部分恢复。度他雄胺对个体患者生育力的精液特征的影响的临床意义尚不清楚。

对驾车和使用机器能力的影响

基于度他雄胺的药效学特性，预计度他雄胺的治疗不会影响驾驶或操作机械的能力。

药理作用

度他雄胺抑制睾酮向双氢睾酮（DHT）的转化。作为雄激素，DHT 在前列腺初期发育及随后增大过程中发挥作用。睾酮经 5α-还原酶转化为 DHT，5α-还原酶有 I 型和 II 型两种同工酶。II 型同工酶主要分布在生殖组织，而 I 型同工酶对睾酮在皮肤和肝脏中的转化也有作用。

度他雄胺是 5α-还原酶 I 型和 II 型同工酶的特异性竞争抑制剂，能与 5α-还原酶形成稳定的酶复合物。对该酶复合物进行的体内及体外解离度检测结果显示该复合物解离度极低。度他雄胺不与人雄激素受体结合。

药代动力学

度他雄胺的药代动力学可描述为一级吸收过程及两个平行消除途径，一个为可饱和的（依赖于浓度），另一个为不可饱和的（不依赖于浓度）。

吸收

口服单剂量 0.5 mg 度他雄胺软胶囊后，度他雄胺达峰浓度时间为 2 至 3 小时。在 5 个健康受试者中，绝对生物利用度约为 60%（范围：40% 至 94%）。当与食物一起服用时，最大血浆浓度会减少 10% 至 15%，这是没有临床意义的。

分布

单次和多次口服剂量的药代动力学数据表明度他雄胺分布容积大（300-500L），且与血浆蛋白（99.0%）和α-1 酸性糖蛋白结合率高（96.6%）。
在健康受试者临床试验中（n = 26），每天服用度他雄胺 0.5 mg，服用 12 个月，在 12 个月时度他雄胺在精液中的平均浓度为 3.4 ng/ml（范围：0.4-14 ng/ml），并且其在第 6 个月时达到稳态的浓度，这些与血液中的数据是类似的。在第 12 个月时血液中浓度为 11.5% 的度他雄胺转变到精液中。

代谢和清除

度他雄胺大部分在人体内代谢。在体外，度他雄胺经细胞色素同工酶 CYP3Α4 和 CYP3Α5 被代谢为两种单羟代谢物（4′-羟基度他雄胺，6-羟基度他雄胺）和一种双羟代谢物（6，4′-双羟基度他雄胺）除此之外，还有一种单羟代谢物（15-羟基度他雄胺）也是由 CYP3Α4 代谢而生成的。在体外实验中，度他雄胺不被细胞色素 P450 同工酶 CYP1Α2、CYP2Α6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP2E1 代谢。给予一定剂量的度他雄胺直至度他雄胺在人类血清中呈稳态，对其进行质谱分析，可以检测到 3 种主要代谢物（4′-羟基度他雄胺，6-羟基度他雄胺和 1，2-双羟基度他雄胺）和 2 种次要代谢物（6，4′-双羟基度他雄胺和 15-羟基度他雄胺）。在 6 位和 15 位的羟基化反应的立体选择性尚未可知。在体外实验中，与度他雄胺相比，4′-羟基度他雄胺和 1，2-双羟基度他雄胺能够更有力的阻断人体 5α-还原酶的两个亚型。6β-羟基度他雄胺的活性与度他雄胺是相似的。

度他雄胺和其代谢物大部分经粪便排泄。给药剂量的大约 5% 以原形的度他雄胺排泄（1% 至 15%），大约 40% 以度他雄胺代谢物的形式排泄（2% 至 90%）。在人尿液中，仅检测到痕量的度他雄胺原形药物（低于给药量的 0.1%）。因此，大约平均有 55% 的度他雄胺以不知名的方式排泄（范围：5% 至 97%）。
度他雄胺达到稳态浓度的最终消除半衰期大约为 5 周。给予度他雄胺 0.5 mg/天 1 年，其在血清中的稳态浓度为 40 ng/ml。给予日剂量的度他雄胺，在用药 1 个月后，其在血清中浓度约达到稳态的 65%，用药 3 个月后，其在血清中的浓度约达到稳态的 90%。由于度他雄胺的半衰期较长，在终止治疗的 4 至 6 个月之后，其在血清中浓度仍可以被检测出来（大于 0.1 ng/ml）。

特殊人群

儿童患者：

未对年龄小于 18 岁的青少年进行度他雄胺的药代动力学研究。

老年患者：

在老年人中不需要进行剂量调整。年龄为 24 岁至 87 的男性健康受试者服用单剂量 5 mg 的度他雄胺，并对其药代动力学和药效学进行评价。在这个单剂量试验中，度他雄胺的半衰期随着年龄的增加而延长（年龄在 20 至 49 岁之间大约为 170 小时，年龄在 50 至 69 岁之间大约为 260 小时，年龄在 70 岁以上大约为 300 小时）。在 3 个总数为 2167 例男性患者试验中，使用度他雄胺进行治疗，其中 60% 患者年龄为 65 岁及以上，15% 患者年龄为 75 岁及以上。这些年龄大的患者和年轻的患者中，其安全性与有效性并没有大的差异。

性别：

在怀孕和即将怀孕的妇女中禁止使用本品，并且也不能用于其他妇女（参见【禁忌】、【注意事项】）。未对度他雄胺在妇女中的药代动力学进行研究。

种族：

未研究种族对度他雄胺药代动力学的影响。

肾损害：

未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但服用度他雄胺 0.5 mg 达稳态浓度的人尿液中，测得浓度小于 0.1%，所以，肾功能损害患者中，度他雄胺不需要进行剂量调整（参见【用法用量】）。

肝损害：

未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。因为度他雄胺主要通过代谢而被清除，预计度他雄胺血浆水平在肝损害患者中会升高，并出现度他雄胺的半衰期延长（参见【用法用量】及【注意事项】）。

药物相互作用

细胞色素 P450 抑制剂：

目前尚未有评价 CYP3Α抑制剂对度他雄胺药代动力学影响的药物相互作用的临床试验。但是，基于体外实验的数据，与 CYP3Α4/5 抑制剂如利托那韦、酮康唑、异搏定、地尔硫卓、甲氰咪胍、醋竹桃霉素和环丙沙星共同使用，会提高度他雄胺的血药浓度。

在体外代谢的试验模型中，浓度为 1000 ng/ml 的度他雄胺不能够抑制人类细胞色素 P450 酶系（CYP1Α2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，αndCYP3Α4），在人体中这个浓度比稳态血清浓度大 25 倍。

α-肾上腺素受体拮抗剂：

在健康受试者的单一、交叉性试验中，度他雄胺软胶囊和坦索罗辛或特拉唑嗪联合使用对任一种α-肾上腺素受体拮抗剂的稳态药代动力学无影响。尽管使用坦索罗辛或特拉唑嗪对度他雄胺药代动力学参数的影响尚未进行评价。单独使用度他雄胺软胶囊治疗和联合治疗时，DHT 浓度的改变是相似的。

钙离子通道拮抗剂：

在人体的药代动力学试验中，将度他雄胺软胶囊和 CYP3Α4 抑制剂联合使用时会导致度他雄胺的清除率下降。与异搏定联用时下降 37%（n = 6），与地尔硫卓联用时下降 44%（n = 5）。与此相比，将度他雄胺软胶囊与其他的非 CYP3Α4 抑制剂的钙离子通道拮抗剂联用，如氨氯地平，不会使度他雄胺的清除率降低（ + 7%，n = 4）。

与异搏定和地尔硫卓联合使用，度他雄胺的清除率降低，暴露量增加，这些影响不具有显著的临床意义，不需要进行剂量调整。

考来烯胺：

12 例健康受试者，服用考来烯胺 12 g 后 1 小时服用单次剂量 5 mg 的度他雄胺软胶囊，不影响度他雄胺的相对生物利用度。

地高辛：

在 20 例健康志愿者参与的试验中，度他雄胺日服 0.5 mg 联合地高辛给药 3 周，不改变地高辛的稳态药代动力学。

华法林：

在 23 例健康受试者试验中，度他雄胺日服 0.5 mg 联合华法林给药 3 周，不会改变 S-或 R-华法林异构体的稳态药代动力学或改变华法林对凝血酶原时间的影响。

其他的治疗：

尽管没有和其他化合物进行药物的相互作用试验，但是在 3 组随机、双盲、安慰剂对照的安全性和有效性试验中，约 90% 服用度他雄胺软胶囊治疗的受试者也同时服用其他的药物。当度他雄胺软胶囊与抗高血脂药、血管紧张素转化酶抑制剂、β-受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂、类固醇、利尿剂、非甾体抗炎药、V 型磷酸二酯酶抑制剂和醛固酮类抗生素联用时，临床上未发现显著的不良的药物相互作用。

毒理研究

中枢神经系统毒性：大鼠和犬重复经口给予度他雄胺，相当于原形药物正常临床暴露剂量的 425 和 315 倍时，部分动物可见非特异性、可逆的中枢神经系统毒性反应，但未见明显组织病理学改变。

遗传毒性：

度他雄胺 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验，结果均为阴性。两种人体主要代谢产物的 Ames 试验或简化 Ames 试验，结果为阴性。

生殖毒性：

性成熟雄性大鼠经口给予度他雄胺达 31 周，剂量为 0.05、10、50 和 500 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.1 至 110 倍），结果可见动物生育力呈剂量和时间依赖性降低；在 50 和 500 mg/kg/天组，附睾尾精子绝对数量下降，但精液中精子浓度未见明显减少；附睾、前列腺及精囊重量减轻；以及雄性生殖系统显微镜下变化。度他雄胺对生育力的影响可逆，所有剂量组均在停药 6 周后逐渐恢复，在第 14 周后精子数量恢复正常。5α-还原酶治疗相关变化包括：附睾管上皮细胞空泡变性和上皮细胞的细胞质含量减少，这与前列腺和精囊的分泌活动减少相一致。在停药 14 周后，低剂量组的显微镜下变化消失，其余剂量组部分恢复。雄性大鼠经口给予度他雄胺 10、50 或 500 mg/kg/天，连续 29-30 周，与未给药的雌性大鼠交配后，在雌性大鼠血清中，检测到了低水平的度他雄胺（0.6-17 ng/mL）。

雌性大鼠生育力试验，动物经口给予度他雄胺 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天，结果显示， ≥ 2.5 mg/kg/天组（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 2-10 倍）胎仔数量减少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出现雌性化特征（肛门与生殖孔的距离缩小）； ≥ 0.05 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.02 倍）组可见胎仔体重减轻。

妊娠大鼠经口给予度他雄胺，剂量小于人类最大推荐剂量（MRHD）（0.5 mg/次/日）10 倍时，可见雄性胎仔外生殖器异常（0.05 mg/kg/天组肛殖距减少）、乳头发育、尿道下裂和包皮腺胀大（所有剂量组包括 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天）。在相当于 MRHD 的 111 倍时，可见死产胎仔数增加；在剂量约为 MRHD 的 15 倍时，可见胎仔体重减少（2.5 mg/kg/天）。在剂量约为 MRHD 的 56 倍（12.5 mg/kg/天）时，可见骨骼变异发生率升高。

妊娠兔（妊娠第 7-29 天，涵盖外生殖器的发育晚期）经口给予度他雄胺，为 MRHD 的 28-93 倍时（30、100 和 200 mg/kg/天），对胎仔的生殖乳突进行组织学评价，所用剂量组可见雄性胎仔雌性化的证据。兔第二项胚胎胎仔研究，经口给药剂量为预期临床暴露量的 0.3-53 倍（0.05、0.4、3.0 和 30 mg/kg/天），所有剂量组可见雄性胎仔中外生殖器雌性化的证据。

妊娠猕猴（12 只/组，妊娠第 20-100 天）静脉给予度他雄胺 400、780、1,325 或 2,010 ng/天，度他雄胺血液水平相当于人类精液中度他雄胺浓度。未见雄性胎仔外生殖器发育的明显异常。在最高剂量组时可见胎仔肾上腺重量减少、胎仔前列腺重量减少、胎仔卵巢和睾丸重量减少。根据在度他雄胺治疗的男性患者中测得的度他雄胺最高精液浓度（14 ng/mL），上述剂量相当于一位 50 kg 女性与接受度他雄胺治疗的男性每日性交，接受 5 mL 精液暴露（假设 100% 吸收）后，女性体内检测到的度他雄胺最大可能暴露水平的 0.8-16 倍（相当于 ng/kg 每日剂量的 32-186 倍）。度他雄胺能与男性精液中蛋白高度结合（>96%），这可能会降低经阴道吸收量。尚不清楚家兔或恒河猴体内代谢产物是否与人体内的代谢产物相同。

大鼠围产期生殖毒性，经口给予度他雄胺 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天，结果显示， ≥ 22.5 mg/kg/天组（原形药物浓度相当于 MRHD 的 14-90 倍）时，可见 F1 代雄性大鼠生殖器雌性化改变（即肛门与生殖孔的距离缩小、尿道下裂发生率增加、乳头发育）。在 0.05 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.05 倍）组，雌性化证据表现为肛门与生殖孔的距离轻度、但具有统计学意义的缩小。2.5 至 30 mg/kg/天剂量水平，可见母体妊娠期延长、子代雌性大鼠阴道未闭时间缩短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量减轻。 ≥ 12.5 mg/kg/天组可见对新生仔惊跳反射的影响。30 mg/kg/天组死产率增加。

致癌性：

在 B6C3F1 小鼠中进行了一项为期 2 年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性小鼠 3、35、250 和 500 mg/kg/天，雌性小鼠 3、35 和 250 mg/kg/天，结果可见雌性小鼠 250 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 290 倍）组良性肝细胞腺瘤的发生率升高。在小鼠体内已检测到度他雄胺人体内中 3 种主要代谢产物中的 2 种。小鼠体内这些代谢产物，有些的暴露水平低于人体的暴露水平，有些尚缺乏实测数据。

在 HanWistar 大鼠中进行的一项为期 2 年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性大鼠 1.5、7.5 和 53 mg/kg/天，雌性大鼠 0.8、6.3 和 15 mg/kg/天，结果雄性大鼠 53 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 135 倍）组可见 Leydig 细胞腺瘤的发生率升高；雄性大鼠 7.5 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 52 倍）和 53 mg/kg/天组中 Leydig 细胞增生的发生率升高，证实了 5α-还原酶抑制剂治疗与 Leydig 细胞的增生变化、体循环中促黄体激素水平呈正相关，这与 5α-还原酶被抑制后，对下丘脑-垂体-性腺轴的影响一致。在足以诱导肿瘤的高剂量下，大鼠体内促黄体激素水平升高 167%。在此项研究中，也研究了人体内主要代谢产物在大约为临床暴露水平 1-3 倍时对大鼠的致癌性。