贝坦利（米拉贝隆缓释片）

Mirabegron Sustained-release Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2017年9月29日|修改日期：2022年3月15日

成份

本品活性成分：米拉贝隆

化学名称：2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[4(2-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₄N₄O₂S

分子量：396.51

规格

25 mg；50 mg

适应症

成年膀胱过度活动症 （OAB）患者尿急、尿频和/或急迫性尿失禁的对症治疗。

用法用量

成年患者（包括老年患者）

推荐剂量为 50 mg，每日一次，餐后服用。用水送服。由于本品是缓释片，应整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。

特殊人群

肾和肝损伤

在终末期肾病（GFR<15 mL/min/1.73m² 或需要进行血液透析的患者）或重度肝损伤（Child-Pugh 分级 C 级）患者中未进行过本品研究，因此不推荐上述患者使用本品（详细参见【注意事项】、【药代动力学】项下）。

肾或肝损伤患者，在使用或不使用强细胞色素 P4503A（CYP3A）抑制剂的情况下，日推荐剂量参见下表（详细参见【注意事项】、【药物相互作用】、【药代动力学】项下）。

性别

不需要依据性别调整剂量。

儿童患者

18 岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未明确。目前尚无相关数据。

禁忌

米拉贝隆禁用于以下患者： 

– 对米拉贝隆或本品的任何辅料过敏者。 

– 控制不佳的重度高血压（收缩压 ≥ 180 mmHg 和/或舒张压 ≥ 110 mmHg）患者。

注意事项

肾损伤患者 

在终末期肾病（GFR<15 mL/min/1.73m²或需要进行血液透析）患者中未进行过本品研究，因此不推荐上述患者使用本品。重度肾损伤（GFR15-29 mL/min/1.73m²）患者用药数据有限；基于一项药代动力学研宄（参见【药代动力学】项下）结果，建议该类患者剂量降至 25 mg。重度肾损伤（GFR15-29 mL/min/1.73m²）患者如正在使用强 CYP3A 抑制剂，则不推荐使用本品（参见【药物相互作用】项下）。 

肝损伤患者 

在重度肝损伤（Child-Pugh 分级 C 级）患者中未进行过本品研究，因此不推荐该类患者使用本品。中度肝损伤（Child-Pugh 分级 B 级）患者如正在使用强 CYP3A 抑制剂，则不推荐使用本品（参见【药物相互作用】项下）。 

高血压患者 

米拉贝隆可能升高血压，故应在基线及治疗期间定期监测血压，特别是对于高血压患者。中度高血压（收缩压 ≥ 160 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg）用药患者的数据有限。 

先天性或后天性 QT 间期延长患者 

临床试验中，治疗剂量的本品没有引起临床相关的 QT 间期延长（参见【药理毒理】项下）。但是由于上述试验排除了己知有 QT 间期延长病史的患者或正在接受已知可延长 QT 间期药物治疗的患者，因此尚不清楚本品对上述患者的影响。上述患者使用本品时应谨慎。 

膀胱出口梗阻患者和服用抗毒蕈碱药物治疗 OAB 患者 

米拉贝隆上市后用药经验中有膀胱出口梗阻患者（BOO）和服用抗毒蕈碱药物治疗的 OAB 患者发生尿潴留的报道。一项对照、安全性临床研究中，未显示出膀胱出口梗阻患者服用米拉贝隆会增加尿潴留的风险，对于临床上显著的膀胱出口梗阻患者，建议谨慎使用米拉贝隆。服用抗毒蕈碱药物治疗 OAB 的患者也应谨慎使用米拉贝隆。 

血管性水肿

有报告显示，服用米拉贝隆后出现脸、唇、舌和/或喉血管性水肿。有一些患者首剂量服用后出现，也有个例报告显示首剂量服用后几小时或多剂量服用后出现血管性水肿。血管性水肿相关的上呼吸道肿胀可能是致命的。如果舌、下咽部、喉发生血管性水肿，应立即停用米拉贝隆，采取适当治疗措施以确保患者呼吸道通畅。 

接受 CYP2D6 代谢药物治疗的患者

由于米拉贝隆是 CYP2D6 的中度抑制剂，美托洛尔和地昔帕明等 CYP2D6 底物与米拉贝隆联用时全身暴露增加，因此有必要进行适当监测并调整剂量，特别是与硫利达嗉、氟卡尼和普罗帕酮等经 CYP2D6 代谢的治疗指数窄的药物联用时。

药理作用

米拉贝隆为选择性β₃肾上腺素受体激动剂，通过作用于膀胱组织，使膀胱平滑肌松弛。

药代动力学

吸收

健康志愿者口服米拉贝隆后，米拉贝隆被吸收，血药浓度于 3-4 小时达峰值。绝对生物利用度由剂量 25 mg 时的 29% 升高至剂量为 50 mg 时的 35%。在剂量范围内，C_max和 AUC 均值的増加超过相应的剂量升高比例。在所有男性和女性受试者中，米拉贝隆剂量从 50 mg 升高至 100 mg（升高 2 倍）时，C_max和 AUC_{24 h}分别升高 2.9 和 2.6 倍，而当米拉贝隆剂量从 50 mg 升高至 200 mg（升高 4 倍）时，C_max和 AUC_{24 h}分别升高 8.4 和 6.5 倍。米拉贝隆每日一次给药，7 天内达到稳态浓度。稳态血浆暴露量约为单次用药后的两倍。

食物对吸收的影响

将本品与高脂饮食同时服用，可使米拉贝隆 C_max和 AUC 分别降低 45% 和 17%。与低脂饮食同时服用时，可使米拉贝隆 C_max和 AUC 分别降低 75% 和 51%。主要 III 期临床试验中在进食或不进食状态下服用米拉贝隆，结果证实均安全有效。在亚洲患者（包括中国患者）中进行的 III 期临床试验，餐后给予本品，结果证实其安全有效。因此建议餐后服用推荐剂量的米拉贝隆。

分布

米拉贝隆在体内分布广泛。稳态分布容积（V_ss）约为 1670L。米拉贝隆与人血浆蛋白结合（约 71%），并对白蛋白和α-1 酸性糖蛋白呈中度亲和。米拉贝隆可分布于红细胞内。体外试验中，红细胞内¹⁴C-米拉贝隆浓度比血浆高约 2 倍。

生物转化

米拉贝隆经多种途径代谢，包括脱烷基化、氧化、（直接）葡萄糖醛酸化和酰胺水解。¹⁴C-米拉贝隆单剂量给药后血液中存在的主要形式为米拉贝隆。人血浆中存在两种主要代谢物，均为二相代谢的葡萄糖醛酸苷，分别占总暴露量的 16% 和 11%。这些代谢物无药理学活性。

依据体外试验结果，临床相关浓度的米拉贝隆不会抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2E1 等细胞色素 P450 酶的活性，因此米拉贝隆与经上述酶代谢的药物联用时不大可能抑制后者代谢。米拉贝隆对 CYP1A2 或 CYP3A 没有诱导作用。预计米拉贝隆在临床上不会抑制 OCT 介导的药物转运。

虽然体外试验提示 CYP2D6 和 CYP3A4 参与米拉贝隆的氧化代谢过程，体内试验结果却显示上述同工酶在整个消除过程中所起的作用有限。体外和离体试验显示除 CYP3A4 和 CYP2D6 以外，尚有丁酰胆碱酯酶和 UGT 参与米拉贝隆代谢，乙醇脱氢酶也可能参与该代谢过程。

CYP2D6 多态性

对于由基因型决定的对 CYP2D6 底物（用以代替 CYP2D6 抑制）代谢不良的健康受试者，米拉贝隆速释片 160 mg 单剂用药后平均 C_max和 PAUC_inf分别比代谢良好的受试者高 14% 和 19%，表明 CYP2D6 的遗传多态性对米拉贝隆平均血浆暴露量的影响很小。米拉贝隆预期不会与已知的 CYP2D6 抑制剂发生相互作用，因此未进行过此方面研究。米拉贝隆与 CYP2D6 抑制剂合用时或用于 CYP2D6 代谢不良患者时不需要调整剂量。

消除

总体血浆清除率（CL_tot）约为 57L/h。终末消除半衰期（t_1/2）约为 50 小时。肾清除率（CL_R）约为 13L/h，约占 CL_tot的 25%。肾清除米拉贝隆主要是通过肾小管主动分泌和肾小球滤过。米拉贝隆原形药经尿液的排泄呈剂量依赖性，变化范围从约 6%（每天 25 mg）到 12.2%（每天 100 mg）。健康志愿者服用 160 mg¹⁴C-米拉贝隆后，约 55% 放射活性从尿液中回收，而 34% 从粪便中回收。米拉贝隆原形药占尿液放射活性的 45%，说明存在代谢物。粪便放射活性大部分为米拉贝隆原形药。

年龄

老年志愿者（ ≥ 65 岁）多次口服给药后，米拉贝隆及其代谢物的 C_max和 AUC 与年轻的志愿者（18-45 岁）相似。因此不需要依据年龄调整剂量。

性别

女性受试者的 C_max和 AUC 比男性受试者高约 40%-50%。C_max和 AUC 的性别差异是由于体重和生物利用度差异造成的，因此不需要依据性别调整剂量。

种族

米拉贝隆的药代动力学不受种族影响。

肾损伤

轻度肾损伤（eGFR-MDRD60-89 mL/min/1.73m²）的志愿者单次服用米拉贝隆 100 mg 后，平均 C_max和 AUC 与肾功能正常的志愿者相比分别升高 6% 和 31%。中度肾损伤（eGFR-MDRD30-59 mL/min/1.73m^2）的志愿者 C_max和 AUC 分别升高 23% 和 66%。重度肾损伤（eGFR-MDRD15-29 mL/min/1.73m²）的志愿者平均 C_max和 AUC 分别升高 92% 和 118%。在终末期肾病（GFR<15 mL/min/1.73m²或需要进行血液透析）患者中未进行过米拉贝隆研究。

肝损伤

轻度肝损伤（Child-Pugh 分级 A 级）的志愿者单次服用米拉贝隆 100 mg 之后，平均 C_max和 AUC 与肝功能正常的志愿者相比分别升高 9% 和 19%。中度肝损伤（Child-Pugh 分级 B 级）的志愿者平均 C_max和 AUG 分别升高 175% 和 65%。在重度肝损伤（Child-Pugh 分级 C 级）患者中未进行过米拉贝隆研究。

中国人群的药代动力学

米拉贝隆缓释片 25 mg 或 50 mg 在中国健康志愿者中单剂量和多剂量口服给药。

单剂量：

空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 25 mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给药后约 4 小时达峰浓度，C_max均值为 9.701 ng/mL，AUC_{24 h}均值 64.093 ng·h/mL，t_1/2均值为 40.39 h；

空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 50 mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给药后约 4 小时达峰浓度，C_max均值为 37.125 ng/mL，AUC_{24 h}均值为 208.489 ng·h/mL，t_1/2均值为 41.3 h。

多剂量：

进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 25 mg，米拉贝隆被迅速吸收，在给药后 8 天内达到稳态。稳态时 C_max均值是 8.23 ng/mL，AUC_{24 h}均值是 98.964ng·h/mL。米拉贝隆达稳态时 C_max和 AUC_{24 h}分别是多剂量给药第 1 天 C_max和 AUC_{24 h}的约 1.8 和 2.9 倍；

进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 50 mg，米拉贝隆被迅速吸收，给药后 7 天内达到稳态。稳态 C_max均值是 32.590ng/mL，AUC_{24 h}均值是 320.987 ng·h/mL。米拉贝隆达稳态时 C_max和 AUC_{24 h}分别是多剂量给药第 1 天 C_max和 AUC_{24 h}的约 2.3 和 3.1 倍。

临床试验

全球临床试验

三项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验评价了米拉贝隆用于膀胱过度活动症患者尿急、尿频和有/无尿失禁的疗效。患者平均年龄为 59 岁 （18-95 岁），女性和男性患者分别占 72% 和 28%。48% 的受试者未接受过抗毒蕈碱药物治疗，52% 的受试者既往接受过抗毒蕈碱药物治疗。在一项试验中，495 例患者接受阳性对照药物（托特罗定缓释剂）治疗。

主要复合疗效指标为：依据 3 天排尿日志，（1）从基线到治疗结束时每 24 小时平均尿失禁次数的变化和 （2）从基线到治疗结束时每 24 小时平均排尿次数的变化。对主要复合疗效指标和次要疗效指标的统计分析表明，米拉贝隆组的改善均显著优于安慰剂组（参见表 2 和 3）。

米拉贝隆 50 mg 每日一次，在第一个检测时间点第 4 周时有效，且疗效持续整个 12 周的治疗期。一项随机、阳性对照、长期试验显示，疗效可持续整个 1 年的治疗期。

健康相关生活质量指标的主观改善

在三项为期 12 周的双盲、安慰剂对照 III 期临床试验中，OAB 患者使用米拉贝隆每日一次，在以下健康相关生活质量指标如治疗满意度和症状困扰方面，与安慰剂组相比有显著统计学意义的改善。

既往接受或未接受过抗毒蕈碱药物治疗的 OAB 患者的疗效

既往接受过和未接受过抗毒蕈碱药物治疗的 OAB 患者均表现出疗效。此外，米拉贝隆对于既往由于疗效不佳而停止抗毒蕈碱药物治疗的 OAB 患者有效。

亚洲临床试验（178-CL-090，包括中国患者）

一项为期 12 周的随机、双盲、对照的多中心 III 期临床试验评价了米拉贝隆缓释片在亚洲膀胱过度活动症患者（共 1126 例患者，包括 344 例中国患者）中的有效性和安全性。

• 亚洲整体人群有效性

结果：

-主要疗效指标（自基线到末次访视的每 24 小时平均排尿次数的变化）在安慰剂组和米拉贝隆缓释片 50 mg 组分别为-1.69 和-2.12。米拉贝隆缓释片 50 mg 组和安慰剂组间的校正均值差（95% CI）为-0.57 （-1.04， -0.09），有统计学意义（P = 0.019）。

• 中国亚组人群有效性

结果：

– 主要疗效指标（自基线到末次访视每 24 小时平均排尿次数的平均变化）

在安慰剂组和米拉贝隆缓释片 50 mg 组分别为-2.16 和-2.90。

毒理研究

遗传毒性：

米拉贝隆 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

米拉贝隆在亚致死剂量水平（相应的人体等效剂量比最大人体推荐剂量 MRHD 高 19 倍）未见对生育力有明显影响，300 mg/kg 剂量可见母体毒性（包括死亡、活动能力降低、皮毛污染、流泪、震颤、体重与摄食量降低）以及动情间期延长、黄体数量、着床数量及存活胎仔数量降低。

雌性大鼠在器官形成期内给予米拉贝隆，100 mg/kg 以上剂量可见跖骨骨化数量较低，波状肋骨的发生率较高。300 mg/kg 剂量可见存活胎仔的体重、胸骨节、骶骨与尾椎骨骨化的数量较低，骨骼异常、主肩胛骨弯曲及尺骨与挠骨弯曲的发生率较高。妊娠兔经口给予米拉贝隆，全身暴露量达 MHRD 的 36 倍时，主要可见心脏畸形（主动脉扩张、心脏肥大）。此外，兔全身暴露量达到 MHRD 的 14 倍时可见肺畸形（肺副叶缺损）和胚胎植入后丢失率増加。

大鼠全身暴露量达 MHRD 的 22 倍时，可见可逆的对骨化作用的影响（波状肋骨，骨化延迟， 胸骨、掌骨和跖骨骨化数减少）。在母体毒性剂量时可见胚胎毒性。兔中观察到的心血管畸形是通过β1-肾上腺素受体活化介导的。

大鼠给药后 4 小时，母体化合物和/或其代谢物可分泌至乳汁，其浓度约为血浆的 1.7 倍。

致癌性：

米拉贝隆在大鼠和小鼠中进行了两年的经口给药致癌性试验。雄性大鼠给药剂量为 0、 12.5、25 或 50 mg/kg/天，雌性大鼠和两种性别的小鼠给药剂量为 0、25、50 或 100 mg/kg/ 天。大鼠和小鼠米拉贝隆全身暴露量分别高于人 50 mg 剂量用药时的 38-45 倍和 21-38 倍，未见潜在的致癌 = 性。

上市许可持有人

Astellas Pharma Europe B.V.

生产企业

Avara Pharmaceutical Technologies, Inc.