诺维乐（碳酸司维拉姆片）

Sevelamer Carbonate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2013年10月22日|修改日期：2021年9月24日

成份

本品主要成份：碳酸司维拉姆

化学名称：聚（丙烯胺-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷）碳酸盐

化学结构式：

a，b = 伯胺基团数（a + b = 9）

c = 交联基团数（c = 1）

m = 很大的数目，以表示延伸的聚合物网状结构

分子式：

碳酸司维拉姆是一个高度交联的聚合物，分子式表示如下：

(C₃H₇N • nH₂CO₃)_810z (C₉H₁₈N₂O • nH₂CO₃)_95z (其中 z 是一个很大的数字)

分子量：

碳酸司维拉姆是一种大小不等的高度交联聚合物，每个微粒都可视作一个分子。因此，分子量等于颗粒本身的重量。由于微粒密度与粒径大小无关，微粒重量与粒径成比例。因此，交联聚合物的分子量分布是粒径分布的函数。

辅料: 微晶纤维素，氯化钠，硬脂酸锌，羟丙甲纤维素（E464），二乙酰单甘油酯，氧化铁黑（E172），丙二醇，异丙醇。

规格

0.8g

适应症

本品用于控制正在接受透析治疗的慢性肾脏病（CKD）成人患者的高磷血症。

用于控制血清磷 ≥ 1.78 mmol/L 但并未进行透析的慢性肾脏病成人患者的高磷血症。

本品应在多种治疗方法背景下使用，其中包括用于控制肾性骨病进展的钙补充剂，
1,25-二羟基维生素 D3 或其中一种类似物。

用法用量

剂量

起始剂量

本品的推荐起始剂量为每次 0.8 g 或 1.6 g，每日三次，随餐服药。具体剂量根据临床需要和患者血清磷水平确定（表 1）。

剂量调整：

必须监测血清磷水平，并根据血清磷水平达标情况决定是否需要调整剂量。剂量调整的间隔为 2-4 周，每次剂量调整的幅度为 0.8 g（每餐剂量增加一片），直至达到可接受的血清磷水平。此后则定期进行监测。

用药方法

药片应完整吞服，并且在服用前不应压碎、咀嚼或者打成碎片。

禁忌

1、对本品任何成分过敏者禁用；

2、禁用于低磷血症患者；

3、禁用于肠梗阻患者。

注意事项

在患有以下疾病的患者中尚未确定本品的安全性和有效性：

• 吞咽困难

• 吞咽障碍

• 重度胃肠功能紊乱，包括未经治疗的或严重的胃轻瘫、胃内容物滞留，或者肠道运动异常或不规律

• 活动性炎症性肠病

• 胃肠道大手术

因此，在上述患者中应慎用本品。

肠梗阻和肠阻塞/不完全肠阻塞

使用盐酸司维拉姆治疗的过程中，在罕见的病例中观察到肠梗阻和肠闭塞/不完全肠闭塞。盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆的活性成份相同。初期的症状可能是便秘。使用本品进行治疗时，便秘患者应密切监测。在发生重度便秘或其他胃肠道症状的患者中，应重新评估是否采用本品进行治疗。

脂溶性维生素

根据饮食摄入和患者所患疾病的严重性，慢性肾脏病（CKD）患者体内的维生素 A、D、E 和 K 水平可能较低。 不能排除本品可能结合摄入食物中含有的脂溶性维生素。 在不摄入补充维生素但服用本品的患者中，应定期监测血清维生素 A、D、E 和 K 的水平。推荐在必要时服用维生素补充剂。在进行腹膜透析的患者中，建议监测脂溶性维生素和叶酸，因为在一项临床试验的腹膜透析患者中，未测定维生素 A、D、E 和 K 的水平。

叶酸缺乏

目前的数据尚不充分，不能排除本品长期治疗期间有发生叶酸缺乏的可能性。对于未服用叶酸补充剂的患者，应定期评估叶酸水平

低钙血症/高钙血症

慢性肾脏病（CKD）患者可能会发生低钙血症或高钙血症。本品不含任何钙成份。因此，应定期监测血清钙水平，必要时补充钙元素。

代谢性酸中毒

慢性肾脏病患者有可能发生代谢性酸中毒。因此应对血清碳酸氢盐和氯水平进行监测。

*腹膜炎 *

进行透析的患者有发生透析相关的感染风险。腹膜炎是进行腹膜透析患者的一种已知并发症，在一项以盐酸司维拉姆进行的临床试验中，与对照组比较，司维拉姆组中报告的腹膜炎病例数大大增加。进行腹膜透析的患者应进行严密监测，以确保无菌技术的正确应用，对腹膜炎相关的任何体征和症状应进行快速确认和管理。

*吞咽困难 *

曾有服用碳酸司维拉姆片出现吞咽困难或食道药片滞留的罕见报道，个别患者需要住院或干预治疗。大多数这些患者都伴有吞咽困难或食道异常的症状。对于吞咽困难的患者，服用碳酸司维拉姆时应慎重。

抗心律失常和抗癫痫药品

对于同时服用此类药物的患者给予碳酸司维拉姆时，应特别谨慎。（见【药物相互作用】）。

*甲状腺机能减退 *

对于同时服用碳酸司维拉姆和左旋甲状腺素的甲状腺功能减退患者，应密切监测甲状腺刺激激素（TSH）的水平和甲状腺功能减退的征象。（见【药物相互作用】）。

长期治疗

在一项为期一年的临床试验中，没有发现本品蓄积的任何证据。然而，并不能完全排除长期慢性治疗（>1 年）过程中发生本品吸收和蓄积的可能性（见【药代动力学】）。

甲状旁腺功能亢进

本品不适用于控制甲状旁腺功能亢进。在继发性甲状旁腺功能亢进的患者中，本品应在多种治疗途径应用的前提下使用，包括钙补充剂，1，25-二羟基维生素 D3，或者其类似物的一种，以降低全段甲状旁腺激素（iPTH）的水平。

*炎症性胃肠疾病 *

已报告了与司维拉姆结晶相关的胃肠道严重炎性疾病的病例（包括严重并发症，如出血、穿孔、溃疡、坏死和结肠炎）。但是，尚未证实司维拉姆晶体导致此类疾病的因果关系。应在出现重度胃肠道症状的患者中重新评估碳酸司维拉姆。

辅料：

每片本品含 < 1 mmol（23 mg）的钠，即基本上“无钠”。

药理作用

药理作用

碳酸司维拉姆为一种非吸收磷酸结合交联聚合体,不含钙或其它金属;含多个胺根,各通过一个碳原子连接到聚合体主链上。胺根以质子化形式存在于肠道中,并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用碳酸司维拉姆通过结合消化道中的磷酸根并降低其吸收,可降低血清中的磷酸根浓度。

除对血清磷酸水平的影响外,盐酸司维拉姆可结合胆汁酸。用离子交换树脂结合胆汁酸是一种已证实的降低血液胆固醇的方法。由于司维拉姆结合胆汁酸,可能会干扰正常脂肪吸收,因而可降低脂溶性维生素如 A、D 和 K 的吸收。

药代动力学

尚未进行碳酸司维拉姆的药代动力学试验。盐酸司维拉姆含有与碳酸司维拉姆相同的活性成分,曾采用¹⁴c 盐酸司维拉姆进行药代动力学试验,以 16 例健康男性和女性受试者为研究对象,结果显示,盐酸司维拉姆没有全身吸收。尚未对肾脏疾病患者进行吸收试验研究。

临床试验

司维拉姆控制透析慢性肾脏疾病（CKD）患者的血清磷水平主要由碳酸盐与磷酸结合的作用所确定。有 6 项临床试验采用了盐酸司维拉姆，2 项临床试验采用了碳酸司维拉姆。盐酸司维拉姆试验包括 1 项双盲、安慰剂对照的两周试验（司维拉姆组 N＝24）；2 项开放、无对照的 8 周试验（司维拉姆组 N＝220）和 3 项阳性药物对照、开放试验，治疗期为 8～52 周试验（司维拉姆组 N＝256）。碳酸司维拉姆研究包括一个在接受血液透析患者中进行的有两个 8 周治疗期，使用碳酸司维拉姆片剂（N = 79）的双盲、阳性药物对照、交叉试验，以及一个在中国血液透析患者中进行的为期 8 周、双盲、安慰剂对照试验。以下描述了 4 项阳性药物对照试验（1 项碳酸司维拉姆试验和 3 项盐酸司维拉姆试验）和 1 项碳酸司维拉姆的安慰剂对照试验。

• 碳酸司维拉姆 0.8 g 片剂和盐酸司维拉姆 0.8 g 片剂的交叉试验

79 例接受血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）5 期患者在先进入为期 5 周的盐酸司维拉姆预治疗后，随机接受碳酸司维拉姆 0.8 g 片剂和盐酸司维拉姆 0.8 g 片剂，各 8 周，两种药物治疗之间无药物洗脱期。按克换克原则，根据预治疗期间盐酸司维拉姆的剂量来确定交叉期的试验剂量。在两个交叉期结束时，血磷水平相似。在两个治疗组中，实际平均每日剂量为 6 g/天，随餐服用。39 名完成研究交叉期的患者入选为期 2 周的洗脱期，在此期间，患者不得服用任何磷结合剂；本试验证实了司维拉姆的活性。

• 在中国血液透析患者中，碳酸司维拉姆与安慰剂的平行试验

在一个双盲、安慰剂对照试验中，205 名在为期 2 周磷结合剂洗脱期后出现高磷血症（血清磷水平 > 1.78 mmol/L[5.5 mg/dL]）的中国血液透析患者随机接受为期 8 周的碳酸司维拉姆（N = 135）或安慰剂（N = 70）治疗。与安慰剂相比，碳酸司维拉姆可显著降低血清磷水平（碳酸司维拉姆与安慰剂，分别降低了 0.69 mmol/L[2.12 mg/dL]与 0.06 mmol/L[0.20 mg/dL]，p<0.0001）。碳酸司维拉姆平均处方日剂量为 4.5 g/天（范围为 2.4～9.6 g/天）。

*• 在血液透析患者中，盐酸司维拉姆与阳性药物对照的交叉试验 *

84 位正接受血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）患者在先接受为期两周的磷结合剂清除后出现高磷血症（血清磷 > 1.94 mmol/L[6.0 mg/dL]）时，随机入组交叉试验接受盐酸司维拉姆和阳性对照药物，各 8 周。通过两周使用磷结合剂的洗脱期将治疗期分开。患者起始治疗为每日三次，随餐服用。每个 8 周治疗过程中，在三个不同的时间点，盐酸司维拉姆的剂量可逐渐增加以控制血清磷，对照的阳性药物剂量也可随之改变以控制血清磷水平。两种治疗均可使血清磷均值显著降低约 0.65 mmol/L(2 mg/dL)（表 2）。

表 2.基线和终点的血清磷均值（mmol/L[mg/dL]）

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*P＜0.0001，与治疗组相比

应答分布可参见图 1。盐酸司维拉姆与阳性对照的分布相似。在两个治疗组中,应答中位值为血清磷水平大约下降 0.65 mmol/l[2 mg/dl]。大约 50% 的受试者的血磷水平下降 0.32 mmol/l[1 mg/dL 至 0.97mmol/l3 mg/dL]。

图 1 与基线相比,血清磷下降不小于 x 轴数值的患者百分比(y 轴)(mgdl)*

*将 mg/dL 转化为 mmol/L，可乘以 0.3229

在治疗结束时，盐酸司维拉姆的平均每日剂量为 4.9 g（范围为 0.0～12.6 g）。

• 在血液透析患者中，盐酸司维拉姆与以钙离子为基础的磷酸结合剂的比较

200 例正接受血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）患者在先接受为期两周的磷结合剂洗脱后出现高磷血症（血清磷 ＞ 1.78 mmol/L[5.5 mg/dL]）时，随机入组接受盐酸司维拉姆 0.8 g 片剂（N＝99）或以钙离子为基础的磷结合剂（N＝101）。第 52 周采用末次观测值结转的方法，结果显示司维拉姆和钙剂均可显著降低血清磷均值（表 3）。

表 3.基线血清磷（mmol/L[mg/dL]）和钙磷乘积的均值到治疗终点的变化

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61% 的盐酸司维拉姆患者和 73% 的对照患者完成了全部 52 周治疗。

图 2 为完成试验者的血清磷相对于基线期变化的曲线，显示可接受持续治疗的患者的应答持久性。

图 2.与基线相比，完成 52 周治疗的患者血清磷变化均值*

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*将 mg/dL 转化为 mmol/L，可乘以 0.3229

在治疗结束时，平均每日盐酸司维拉姆剂量为 6.5 g（范围为 0.8～13 g）。

• 在腹膜透析患者中，盐酸司维拉姆与阳性对照的比较

143 位正接受腹膜透析的患者在先接受为期两周的磷结合剂洗脱清除后出现高磷血症 （血清磷 ＞ 1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）时, 随机入组接受 12 周开放的盐酸司维拉姆（N = 97）或醋酸钙（N = 46）治疗。治疗结束时的平均每日盐酸司维拉姆剂量为 5.9 g（范围为 0.8～14.3 g）。司维拉姆组中 13 位患者（14%）和阳性对照组中 9 位患者（20%）退出试验，主要原因是胃肠道不良反应。盐酸司维拉姆组的血清磷变化（从基线的 2.42 mmol/L[7.5 mg/dL]下降了 0.52 mmol/L [1.6 mg/dL]）有统计学显著性(p<0.001)，与阳性对照组相似。

• 在中国非透析慢性肾脏病患者中，碳酸司维拉姆与安慰剂的比较

202 位非透析慢性肾脏病合并高磷血症（血清磷 ≥ 1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）的患者（纳入研究之前正在口服磷结合剂的患者需经过 2 周的洗脱期）双盲条件下随机入组接受为期 8 周的碳酸司维拉姆（N = 101）或安慰剂（N = 101）治疗。治疗结束时的平均每日碳酸司维拉姆
剂量为 4.52 g（标准差 1.48 g）。碳酸司维拉姆组中 21 位患者（20.8%）和安慰剂对照组中 27 位患者（26.7%）退出试验，主要原因是肾功能恶化需要进行透析治疗。碳酸司维拉姆组的血清磷下降幅度（从基线的 2.13 mmol/L[6.6 mg/dL]下降了 0.216 mmol/L [0.67 mg/dL]）显著大于安慰剂组（从基线的 2.12 mmol/L[6.6 mg/dL]上升了 0.046 mmol/L [0.14 mg/dL]）(p<0.001)，碳酸司维拉姆降磷效果显著优于安慰剂。（表 4，图 3）

表 4. 血清磷水平（mmol/L[mg/dL]）的变化情况

图 3. 血清磷较基线水平的变化情况

毒理研究

遗传毒性:

在代谢活化条件下,盐酸司维拉姆体外哺乳动物染色体畸变试验结果阳性。盐酸司维拉姆 Ames 试验结果为阴性。

生殖毒性:

雌性大鼠在交配前 14 天至妊娠经口给药,雄性大鼠交配前 28 天经口给药,未见盐酸司维拉姆对雄性或雌性大鼠生育力的明显影响,最大耐受剂量为 4.5 g/kg/天(人等效剂量相当于临床试验最大剂量 13 g 的 3 倍)。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,盐酸司维拉姆剂量达 1.5 g/kg/天、4.5 g/kg/天(人等效剂量分别相当于最大临床试验剂量 13 g 或相当于其 34 倍),可见胎仔骨化减少或不规则骨化,可能是脂溶性维生素 D 的吸收减少所致。妊娠家兔胚胎胎仔发育毒性试验中,盐酸司维拉姆剂量达 1000 mg/kg/天(人等效剂量相当于最大临床试验剂量的 2 倍),可见胚胎早期吸收增加。

致癌性:

大鼠掺食法给予盐酸司维拉姆达 3 g/kg/天(人等效剂量相当于最大临床试验剂量 13 g 的 2 倍),雄性大鼠膀胱移行细胞乳头状瘤的发生率增加。小鼠掺食法给予盐酸司维拉姆达 9 g/kg/天(人等效剂量相当于最大临床试验剂量的 3 倍),未见肿瘤发生率明显增加。

上市许可持有人

Genzyme Europe B.V.

生产企业

Genzyme Ireland Limited