西普乐（乳酸环丙沙星氯化钠注射液）

Ciprofloxacin Lactate and Sodium Chloride Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年1月16日|修改日期：2020年6月2日

严禁用于食品、饲料加工、养殖。
严重不良反应，包括肌腱炎与肌腱断裂、周围神经病变、中枢神经系统反应和重症肌无力加重
氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）与致残性和潜在的不可逆严重不良反应同时发生相关（见【注意事项】-1.致残性和潜在的不可逆严重不良反应），其中包括：
肌腱炎与肌腱断裂（见【注意事项】-2.肌腱炎与肌腱断裂）
周围神经病变（见【注意事项】-3.周围神经病变）
中枢神经系统反应（见【注意事项】-4.中枢神经系统反应）

出现任何这些严重不良反应的患者应即刻停用环丙沙星注射液，并避免使用氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液，见【注意事项】-1.致残性和潜在的不可逆严重不良反应）。
氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）可能加重重症肌无力患者的肌无力症状。有重症肌无力病史的患者应避免使用环丙沙星注射液（见【注意事项】-5.重症肌无力加重）。
由于氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星）与严重不良反应相关（见【注意事项】-1-16），环丙沙星用于治疗如下适应症没有替代治疗方案的患者：
慢性支气管炎急性发作（见【适应症】-9.下呼吸道感染）
泌尿道感染如单纯性尿路感染、急性非复杂性膀胱炎（见【适应症】-10.泌尿道感染）
急性细菌性鼻窦炎（见【适应症】-11.急性细菌性鼻窦炎）

成份

本品主要成份为：环丙沙星

化学名称：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

化学结构式：

分子式：C₁₇H₁₈FN₃O₃

分子量：331.4

辅料：乳酸、氯化钠、盐酸、注射用水。

规格

按环丙沙星计 100 mL：环丙沙星 0.2 g 与氯化钠 0.9 g

适应症

为减少耐药菌的产生及维持环丙沙星注射液与其他抗菌药物的疗效，本品只能用于治疗或预防确诊或高度怀疑的敏感菌感染。一旦获得培养和药敏试验结果，则应当考虑转换或调整抗菌药物治疗方案。如果未获得这些数据，则应根据当地流行病学和药敏数据经验性选择适当抗菌药物治疗。

如果疑似厌氧菌感染，则应当给予合理治疗。在治疗前，应当进行适当的细菌培养和药敏试验，以便分离和鉴定导致感染的微生物，并确定它们对环丙沙星的敏感性。可在得知这些试验的结果前使用本品进行治疗：一旦获得结果，应当维续给予适当的治疗。

与其它药物相似，铜绿假单胞菌的部分菌株在环丙沙星治疗期间可快速产生耐药性。在治疗期间，定期进行细菌培养和药敏试验不仅可提供抗菌药物治疗效果的信息，而且还可提供可能的细菌耐药性信息。

1. 皮肤和皮肤软组织感染

本品适用于治疗成人患者中由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、弗罗因德氏枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌或化脓性链球菌引起的皮肤和皮肤软组织感染。

2. 骨和关节感染

本品适用于治疗成人患者中由阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌或绿假单胞菌引起的骨和关节感染。

3. 复杂性腹腔内感染

本品适用于治疗成人患者中由大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌或脆弱拟杆菌引起的复杂性腔内感染（与甲硝唑联用）。

4. 医院获得性肺炎

本品适用于治疗成人患者中由流感嗜血杆菌或肺炎克雷伯引起的医院获得性肺炎。

5. 经验性治疗中性粒细胞减少性发热症患者

本品可联合哌拉西林钠治疗成人患者中性粒细胞减少性发热症（见【临床试验】-1. 经验性治疗成年中性粒细胞减少性发热症患者）。

6. 吸入性炭疽（暴露后）

本品适用于治疗成人及出生至 17 岁儿童患者的吸入性炭疽暴露后），从而降低暴露于雾化炭疽芽孢杆菌后的发病率减缓疾病进展。

机体中环丙沙星血清浓度可作为预测临床获益的替代终点，并作为批准该适应症的初始依据。在 2001 年 10 月炭疽生物恐怖袭击期间获取了环丙沙星对炭疽暴露后预防的支持性临床信息（见【临床试验】-2. 成人和儿童中的吸入性炭疽）。

7. 瘟疫

本品适用于治疗由瘟疫耶尔森氏菌引发的瘟疫，包括肺炎性与败血性瘟疫，还可以对成人及出生至 17 岁的儿童患者进预防。因可行性原因，未能在患瘟疫的人类中针对环丙沙开展有效性研究，因此该适应症仅基于在动物中实施的一有效性研究（见【临床试验】-3. 瘟疫）。

8. 慢性细菌性前列腺炎

本品适用于治疗成人患者中由大肠埃希菌或奇异变形杆菌起的慢性细菌性前列腺炎。

9. 下呼吸道感染

本品适用于治疗成人患者中由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌或肺炎链球菌引起的下呼吸道感染。本品并非疑似或确诊的肺炎链球菌继发性肺炎的首选药物。

本品还适用于治疗由粘膜炎莫拉菌引起的慢性支气管炎急性发作（Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis，AECB）。

由于氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）与严重不良反应相关（见【注意事项】-1-16），并且对于某些患者，AECB具有自限性，本品用于治疗没有替代治疗方案的AECB患者。

10. 泌尿道感染

本品适用于治疗成人患者中由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、摩氏摩根菌、异型枸橼酸杆菌、弗罗因德氏枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌或粪肠球菌引起的泌尿道感染。

由于氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）与严重不良反应（见【注意事项】-1-16）相关，并且对于某些患者，单纯性尿路感染／急性非复杂性膀胱炎具有自限性，本品用于治疗没有替代治疗方案的单纯性尿路感染／急性非复杂性膀胱炎患者。

11. 急性细菌性鼻窦炎

本品适用于治疗成人患者中由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌或卡他莫拉菌引起的急性细菌性鼻窦炎。

由于氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）与严重不良反应（见【注意事项】-1-16）相关，并且对于某些患者，鼻窦炎具有自限性，本品用于治疗没有替代治疗方案的急性细菌性鼻窦炎患者。

用法用量

环丙沙星注射液用于上述感染性疾病（见【适应症】）的治疗，通用的用法用量如下剂量指南所示，但必须结合疾病严重程度由临床医生最终确定。

1.剂量和给药方法

1）肾功能正常患者中的剂量

（1）成人用量

确定任何特定患者的剂量与用药时间时，必须考虑到感染的严重度与性质、致病微生物的敏感性及患者宿主防御机制的完整性以及肝肾功能状态。

（2）在成人中静脉滴注转换为口服治疗

如有临床指征，根据医师的决定，最初接受环丙沙星静脉滴注治疗的患者可转换为环丙沙星片治疗（表 2）（见【药代动力学】）。

（3）儿童用量

按照表 3 所示给予环丙沙星。

2）肾功能损害患者的剂量调整

环丙沙星主要通过肾脏排泄的方式清除，但是还可通过肝脏中的胆道系统以及肠道代谢部分清除。在肾功能受损患者中，上述的其它代谢通路可以代偿肾脏排泄减少。然而，建议肾功能受损患者调整剂量，尤其是重度肾功能不全患者。表 4 提供了肾功能受损患者中的剂量指南。

当仅已知血清肌酐浓度时，可使用以下公式估计肌酸酐清除率：

男性-肌酐清除率（mL/min）＝体重（kg）x（140 – 年龄）

72x 血清肌酐（mg/dL）

女性-0.85x 男性计算所得值。

血清肌酐水平代表着肾功能的稳定状况。

在重度感染、重度肾功能受损和肝功能不全的患者中，应当对患者进行密切监测。

在复杂性泌尿道感染和肾盂肾炎的临床试验中排除了中度至重度肾功能不全儿童患者，尚未获得中度至重度肾功能不全儿童患者（肌酐清除率小于 50 mL/mln/1.73 ㎡ ）的剂量调整的信息。

2. 重要给药说明

给药前必须对本品进行目检，只能使用无可见异物的澄明溶液.

1）静脉滴注

静脉滴注环丙沙星注射液需大于 60 分钟。缓慢的将稀释溶液滴注至较大的静脉可以最大程度的减少患者的不适，并同时减少静脉刺激的风险。

2）环丙沙星注射液用药患者的水摄入

患者应当大量饮水，防止形成高度浓缩尿。曾有过喹诺酮类药物引发结晶尿的报道（见【注意事项】-16.结晶尿、【不良反应】-2.临床试验经验、【药理毒理】-2.毒理研究-4）其他毒性）。

禁忌

禁用于对环丙沙星、任何喹诺酮类抗菌药或任何制剂成分有过敏史的患者（见【注意事项】-7.超敏反应）。

禁用于儿童、青少年（吸入性炭疽（暴露后）及瘟疫除外）。因为目前没有在这些患者中用药安全性的经验，且根据动物研究，不能完全排除此药会导致未成熟器官关节软骨损伤。

禁用于孕妇及哺乳期妇女。

禁止与普扎尼定同时使用（见【药物相互作用】）。

注意事项

1. 致残性和潜在的不可逆产重不良反应，包括肌腱炎与肌腱断裂、周围神经病变、中枢神经系统反应

氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）与致残性和潜在的不可逆严重不良反应相关，可同时发生在同一例患者不同身体系统中。常见的不良反应包括肌腱炎、肌腱断裂、关节痛、肌肉痛、周围神经病变和中枢神经系统反应（幻觉、焦虑、抑郁、失眠、严重头痛和意识情乱）。这些反应可能在本品开始给药后数小时至数周内发生。任何年龄或既往不存在风险因素的患者曾出现这些不良反应（见【注意事项】-2.肌腱炎与肌腱断裂、3.周围神经病变、4.中枢神经系统反应）。

首次出现任何严重不良反应迹象或症状时应即刻停用本品。此外，出现任何与氟喹诺酮类药物相关的这些不良反应的患者避免使用氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）。

2. 肌腱炎与肌腱断裂

氟喹诺酮类药物（包括环内沙星注射液）可能会增大所有年龄段患者的肌腱炎和肌腱断裂风险（见【注意事项）-1.致残性和潜在的不可逆严重不良反应，［不良反应】-3.上市后经验）。该不良反应最常累及跟腱，此外亦有回旋肌腱群（肩膀）、手、二头肌、拇指和其它肌腱部位肌腱病变与肌腱断裂的报告，肌腱炎或肌腱断裂可能在本品给药后数小时或数天内发生，或在患者完成氟喹诺酮类药物治疗后几个月内发生。可能发生双侧肌腱炎与肌腱断裂。

60 岁及以上的老年患者、服用皮质激素的患者以及肾移植、心脏移植或肺移植患者发生氟喹诺酮类药物相关肌腱炎与肌腱断裂的风险增大。其它增加肌腱断裂风险的独立风险因素包括：剧烈体力活动、肾衰竭和既往肌腱疾病，如类风湿性关节炎。此外，不存在上述危险因素的患者接受氟诺酮类药物治疗，也曾有发生肌腱炎和肌腱断裂的报告，如果患者出现肌腱疼痛、肿胀、炎症或断裂，应即刻停用环丙沙星注射液，有肌腱部位病史或既往由现过肌腱炎或肌腱断裂的患者应当避免使用氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液，见【不良反应】-3.上市后经验）。

3. 周围神经病变

氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）与周围神经病变风险增大相关。在接受氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）治疗的患者中，有过感觉或感觉运动轴突多发性神经病报道，累及小轴突和／或大轴突，可导致感觉异常，感觉减退、感觉退钝和无力。这些症状可能在环丙沙星注射液开始给药后不久出现，并且在一些患者中可能是不可逆的（见【注意事项】-1.致残性和潜在的不可逆严重不良反应、【不良反应】-2.临床试验经验、3.上市后经验）。

如果惠者出现周围神经病变的症状，包括疼痛、烧灼感、刺痛感、麻木和／或无力或其它感觉改变包括轻触觉、痛觉、温觉、位置觉和振动觉和／或运动能力，应当停用环丙沙星注射液，从而将出现不可逆病变的可能降至最低，既往出现过周围神经病变的患者应当避免使用氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液，见【不良反应】-2.临床试验经验、3.上市后经验）。

4. 中枢神经系统反应

精神疾病的不良反应使用氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液），会增加精神疾病的不良反应的风险，包括：中毒性精神病、可进展为自杀意念／企图的精神反应、幻觉或偏执狂、抑郁或自残行为（如企图自杀或自杀）、焦虑、激动或神经质、意识错乱、谵妄、定向障碍或注意力障碍、失眠或梦魇、记忆损伤，这些反应可能发生在首次给药后，若接受本品治疗的患者出现上述不良反应，建议其立即停药并立即通知其医疗保健提供方，并给予适当护理。（见【不良反应】-2.临床试验经验）。

中枢神经系统的不良反应

包括环丙沙星注射液在内的氟喹诺酮类药物，会使下列风险增加：癫痫发作（惊厥）、颅内压增高（假性脑瘤）、头晕、震颤，与所有氟喹诺酮类药物相似，环丙沙星注射液会诱发癫痫发作或降低癫痫发作阈值。曾有过癫痫持续状态病例的报道。与所有氟喹诺酮类药物一样，在已加或疑似患有能诱发癫痫发作或降低癫痫发作阈值的中枢神经系统疾病（例如重度脑动脉硬化，既往有过惊厥病史，脑血流量减少，脑部结构改变或卒中）或存在其它可诱发癫痫发作或降低癫痫发作阈值的风险因素（例如特定药物治疗、肾功能障碍）的患者中，必须慎用本品。一旦发生癫痫，应停用环丙沙星注射液并给与适当护理。（见【不良反应】-2.临床试验经验、【药物相互作用】）。

5. 重症肌无力加重

氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）具有神经肌肉阻滞活性，因此可能会加重重症肌无力患者的肌无力。接受氟喹诺酮类药物治疗的重症肌无力患者曾出现上市后严重不良反应，包括死亡和需要辅助呼吸。有重症肌无力病史的患者应避免使用本品（见【不良反应】-3.上市后经验）。

6. 其他严重甚至致命不良反应

在接受氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）治疗的患者中，曾报道了其它严重不良事件甚至致死性不良反应，部分为超敏反应导致，部分病因未知。这些不良事件可能是重度，并通常见于多次给药后。临床表现包括以下一种或多种：

1）发热、皮疹或重度皮肤反应（例如中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征）；

2）血管炎、关节痛、肌痛、血清病；

3）变应性肺炎；

4）间质性肾炎、急性肾功能不全或肾衰竭；

5）肝炎、黄疸、急性肝坏死或肝衰竭；

6）贫血，包括溶血性和再生障碍性贫血、血小板减少症，包括血栓性血小板减少性紫癜、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、全血细胞减少症、和／或其它血液系统异常。

一旦出现皮疹、黄疸或其它任何超敏反应征象，应当立即停用本品，并采取支持措施（见【不良反应】-2.临床试验经验、3.上市后经验）。

7. 超敏反应

在接受氟喹诺酮类药物（含环丙沙星注射液）治疗的患者中，报道了严重的偶发性致死性超敏（过敏）反应，某些发生在首次给药后。某些不良反应可伴随心血管性虚脱、意识丧失，刺痛感、咽或面部水肿、呼吸困难、荨麻疹和瘙痒。仅少数患者有超敏反应史，一旦出现指征，严重性过敏反应需要即刻采用肾上腺素和其他复苏措施进行紧急治疗，包括氧疗、静脉输液、静脉内给予抗阻胺药、皮质类甾醇类药物、升压胺和气道管理，如插管（见【不良反应】-2.临床试验经验）。

8. 肝毒性

在接受环丙沙星注射液治疗的患者中，曾报道严重的肝毒性反应，其中包括肝环死，致命性肝衰竭乃至死亡事件。急性肝损伤起病迅急（范围 1-39 天），常与超敏反应有关。这种肝损伤可能是肝细胞型的，也可能是胆汁淤积型的或混合型。死亡患者大部分是 55 岁以上的老年患者，一旦出现肝炎体征与症状（如厌食、黄疸、小便黄赤、瘙痒症和腹部触痛），应当立即停止治疗。

接受环丙沙星注射液治疗的患者，尤其是之前有肝功能损伤的患者，可能由现短暂的转氨酶、碱性磷酸酶升高或胆汁淤积型黄疸等症状（见【不良反应】-3.上市后经验、4.实验室不良变化）。

9. 茶碱伴随给药时的严重不良反应

在接受环丙沙星静脉给药和茶碱联合治疗的患者中，曾报道严重性和致死性不良反应，这些反应包括心脏骤停、癫痫发作、癫痫持续状态和呼吸衰竭。还曾出现恶心、呕吐、震颤，易怒或心悸。

尽管在只接受茶碱治疗的患者中也报道了类似的严重不良反应，但不能排除环丙沙星促发这些不良反应的可能性。如果不能避免联合使用，必须对茶碱的血清水平进行监测，并酌情调整剂量（见【药物相互作用】）。

10. 难辨梭菌相关腹泻

几乎所有抗菌药物（包括环丙沙星注射液）在使用过程中均有难辨梭菌相关腹泻（Clostridium Difmiclle Associated Diarrhea，CDAD）的报道，其严重程度可从轻度腹泻至致死性结肠炎不等。抗菌药物治疗可以改变结肠内的正常菌群，导致难辨梭菌过度生长。

难辨梭菌可产生毒素 A 和 B，可引起 CDAD，难辨梭菌的产毒菌株可导致发病率和死亡率增加，抗菌药物难以治疗此类感染，有可能需要进行结肠切除术。抗菌药物治疗后出现腹泻的所有患者，必须考虑 CDAD。曾有过抗菌药物治疗后的 2 个月出现 CDAD 的报道，因此需要仔细询问病史。

如果疑似或确诊 CDAD，可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的抗菌药物。根据临床指征，可给予适当的补液和维持电解质平衡、蛋白补充、给予针对难辨梭菌的抗菌药物治疗，并进行外科手术评估（见【不良反应】-2.临床试验经验）。

11. QT 间期延长

一些氟喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）可能会引起心电图上 QT 间期延长和心律失常。在上市后监测期间，接受氟喹诺酮类（包括环丙沙星注射液）治疗的患者曾报道过尖端扭转型室性心动过速。QT 间期延长的患者、有 QT 间期廷长或尖端扭转型室性心动过速发病风险因素（例如先天性 QT 延长、未纠正的电解质系乱如低钾血症、低镁症患者和心脏类疾病如心力衰竭、心肌梗死、心动过缓）的患者以及服用 IA 类抗心律失常药物（奎尼丁、普鲁卡因酰胺）或 III 类抗心律失常药物（肢碘酮、索他洛尔）、三环类抗抑郁药、大环内酯类药物和抗精神病类药物的患者，不宜使用环丙沙星注射液，老年患者可能对作用于 QT 间期的药物相关效应的敏感性较高（见【不良反应】-3.上市后经验、【老年用药】）。

12. 光过敏／光毒性

喹诺酮类药物（包括环丙沙星注射液）治疗期间，暴露于日光或紫外线后可出现中度至重度光过敏／光毒性反应，后者表现为光暴露区域（通常为面部、颈部“V”形区、前臂伸面、手背）日晒反应加重（例如烧灼感、红斑、渗出、小疱、水疱、水肿）。因此，需避免过度暴露于上述光源。如出现光毒性应停用环丙沙星注射液（见【不良反应】-2.临床试验经验）。

13. 耐药菌的产生

在缺少确诊或高度疑似细菌感染或预防适应症证据的情况下，给予环丙沙星注射液治疗或预防性治疗对患者获益不大，且可能增加产生耐药菌的风险。

14. 主动脉瘤和主动脉夹层的风险

流行病学研究报告使用氟喹诺酮类药物后两个月内主动脉瘤和主动脉夹层的发生率增加，尤其是老年患者。风险增加的原因尚未确定。对于已知患有主动脉瘤或主动脉瘤高风险的患者，仅在没有其他抗菌治疗可用的情况下，方可使用乳酸环丙沙星。

15. 与细胞色素 P450 1A2 代谢的药物伴随使用时的潜在风险

环丙沙星是肝脏 CYP1A2 酶通路抑制剂。联合使用环丙沙星注射液与其它主要通过 CYP1A2 代谢的药物（例如茶碱、甲基黄嘌呤、咖啡因、替扎尼定、罗匹尼罗、氯氮平、奥氮平以及唑吡坦）联合使用会导致联合用药的血浆浓度升高，引起有临床意义的与药效相关的不良反应（见【药物相互作用】、【药代动力学】）

16. 结晶尿

环丙沙星结晶罕见于人类受试者的尿液中，但在实验动物尿液中较为常见，通常呈碱性（见【药理毒理】-2.毒理研究-4）其他毒性）。由于人类尿液通常为酸性，因此环丙沙星相关的结晶尿在人群中较为罕见，接受环丙沙星注射液治疗的患者应避免尿碱性。患者应当大量饮水，防止形成高浓缩尿（见【用法用量】-2.重要给药说明）。

17. 对血糖的干扰

包括环丙沙星注射液在内的氟喹诺酮类抗生素会使血糖受到干扰（包括症状性高血糖和低血糖），这种情况通常发生于同时口服降糖药（如格列本脲）或使用胰岛素的糖尿病患者中。对于这些患者，建议密切监测其血糖变化。已有严重低血糖导致昏迷或死亡的报告。如果患者在接受乳酸环丙沙星氯化钠注射液治疗时出现低血糖反应，应立即停药并采取适当的治疗措施。（见【不良反应】-2.临床试验经验和【药物相互作用】）。

18. 定期评估器官系统功能

与所有强效制剂一样，建议长期治疗期间定期评估器官系统功能，包括肾脏、肝脏和造血功能。

19. 肾损伤

环丙沙星主要通过肾脏清除，但是还可通过肝脏中的胆道系统以及肠道代谢部分清除。在肾功能受损患者中，上述的其它代谢通路可以代偿肾脏排泄减少。然而，建议肾功能受损患者调整剂量，尤其是重度肾功能不全患者（见【用法用量】-1.剂量和给药方法-2）肾功能损害患者的剂量调整、【药代动力学】）。

20. 肝损伤

在稳定的慢性肝硬化患者参加的初步研究中，未观察到环丙沙星的药代动力学发生显著变化，尚未研究环丙沙星在急性肝功能不全患者中的药代动力学特点。

21. 请将输液器针头垂直扎入橡胶塞内环中心，勿用力过大以避免胶塞受损。

药理作用

1. 作用机制：

环丙沙星通过拓扑异构酶 II（DNA 解旋酶）和拓扑异构酶 IV（均为二型拓扑异构酶），从面抑制细菌 DNA 复制、转录、修复或重组，实现杀菌。

2. 耐药机制：

包括环丙沙星在内的氟喹诺酮类药物的作用机制不同于青霉素，头孢菌素、氨基糖苷类药物、大环内酯类药物和四环素；因此，对于上述其他类别药物耐药的微生物可能对环丙沙星敏感。细菌对氟喹诺酮类药物的抵抗主要通过 DNA 解旋酶突变、外膜通透性降低或者药物主动外排实现。环丙沙星的体外耐药通过多步突变缓慢形成。自发性突变导致的环丙沙星耐药发生率通常为 ＜ 1×10^-9至 1×10^-6。

3. 交叉耐药性：

环丙沙星和其它类抗菌药物之间无已知的交叉耐药性。

在体外和临床感染患者中，环丙沙星对以下细菌的多数分离株有抗菌活性（见【适应症】）。

革兰阳性菌：

炭疽杆菌

粪肠球菌

金黄色葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

表皮葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

腐生性葡萄球菌

肺炎链球菌

化脓性链球菌

革兰阴性菌：

异型构橼酸杆菌

弗罗因德氏枸橼酸杆菌

阴沟肠杆菌

大肠埃希菌

流感嗜血杆菌

副流感嗜血杆菌

肺炎克雷伯菌

粘膜炎莫拉菌

摩氏摩根菌

奇异变形杆菌

普通变形杆菌

雷氏普罗威登斯菌

斯氏普罗威登斯菌

铜绿假单胞菌

粘质沙雷菌

瘟疫耶尔森菌

下列体外数据可用，但其临床意义尚不明确。环丙沙星对以下至少 90％的细菌的体外最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）不高于对环丙沙星的敏感性折点（ ≤ 1 μg/mL）。然而，尚未在充分且有良好对照的临床试验中确立环丙沙星治疗这些细菌感染的有效性。

革兰阳性菌：

溶血性葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

人葡萄球菌（仅甲氧西林敏感型分离株）

革兰阴性菌：

鲁氏不动杆菌

嗜水气单胞菌

缓慢爱德华菌

产气肠杆菌

催产克雷伯杆菌

嗜肺性军团病杆菌

出血败血性巴斯德氏菌

4. 药敏试验：

条件允许时，临床微生物实验室应当以定期报告的形式向医生提供医院使用的抗菌药物的体外敏感性监测结果，该报告应描述这些医院和社区获得性致病原的敏感性特征。这些报告将有助于医师合理使用抗菌药物展开治疗。

5. 稀释法：

使用定量法测定抗菌药物的最小抑菌浓度，通过这些 MIC 可估算出细菌对抗菌药物的敏感性。必须使用标准化试验方法（肉汤和／或琼脂）测定 MIC.应当根据表 8 中列出的标准判断 MIC 值。

6. 扩散法：

需要测量抑菌环直径的定量方法也可提供细菌对抗菌药物敏感性的可重现估值。抑菌环直径为估计细菌对抗菌药物化合物的敏感性提供了依据，测定抑菌环直径时也需要采用标准测量方法。该方法中使用了浸渍 5ug 环丙沙星的纸片，测定细菌对环丙沙星的敏感性。表 8 中提供了纸片扩散法的解读标准。

7. 质量控制：

标准化药敏试验操作规程要求使用实验室对照品确定实验中试剂、样品和技术因素的准确度和精准度。环丙沙星标准粉末应提供如表 9 所示的以下 MIC 数值范围。在扩散法中，5ug 环丙沙星纸片上产生的抑菌环直径应当达到表 9 中的标准。

药代动力学

1. 吸收

正常志愿者静脉滴注 0.2 g 和 0.4 g 的环丙沙星注射液 60 分钟后，平均最高血清浓度分别达到 2.1 和 4.6 μg/mL，12 小时的浓度分别为 0.1 和 0.2 μg/mL（表 10）。

在静脉给药剂量范围为 0.2 g-0.4 g 时，环丙沙星的药代动力学呈线性特征。按照每隔 12 小时的给药方案，对比首次静脉给药和第 5 次静脉给药后的药代动力学参数，没有发现药物蓄积证据。

环丙沙星的绝对生物利用度范围在 70-80％之间，首过代谢没有造成大量损失，每 12 小时静脉滴注 0.4 g 环丙沙星 60 分钟产生的血清浓度时间曲线下面积（AUC）与每 12 小时口服给子 0.5 g 环丙沙星产生的 AUC 相当。每 12 小时静脉滴注 0.4 g 环丙沙星产生的稳态 AUC 与每 12 小时口服给千 0.75 g 环丙沙星产生稳态 AUC 的相当。每 12 小时静脉输 0.4 g 环丙沙星后的 C_max（最大血清浓度）与每 12 小时口服给予 0.75 g 环丙沙星后的 C_max相似。每 12 小时滴注 0.2 g 环丙沙星的 AUC 与每 12 小时口服给子 0.25 g 环丙沙星的 AUC 相当（表 11）。

2. 分布

静脉给药后，环丙沙星广泛分布于全身，男性与女性机体组织浓度常常超过血清浓度，尤其是在生殖组织中，包括前列腺。在唾液、鼻腔和支气管分泌物、鼻窦粘膜、痰液、皮肤水疱液、淋巴液、腹水、胆汁和前列腺分泌物中可检测到环丙沙星。在肺部、皮肤、脂肪、肌肉、软骨和骨中也可检测到环丙沙星。尽管环丙沙星可渗透至脑脊液（Cerebral SpinalFluid，CSF），但其脑脊液浓度通常小于血清峰浓度的 10％。眼房水与玻璃体中的药物水平较低。

3. 代谢

静脉给药后，人体尿液中可检出 3 种环丙沙星的代谢产物，约为静脉给药剂量的 10％。代谢产物具有抗菌活性，但其抗菌活性与环丙沙星药物原药相比较弱。环丙沙星可抑制 CYP1A2 介导的代谢。环丙沙星与其它主要通过 CYP1A2 代谢的药物联合使用会导致联合用药的血浆浓度升高，并发生临床显著的不良事件（见【禁忌】、【注意事项】-9.茶碱伴随给药时的严重不良反应、15.与细胞色素 P450 1A2 代谢的药物伴随使用时的潜在风险、【药物相互作用】）。

4. 排泄

药物的血清消除半衰期约为 5-6 小时，总清除率约为 35L/hr。静脉给药后，大约 50％-70％的静脉剂量以原药形式通过尿液排出体外，静脉给药 0.2 g，0-2 小时后尿中浓度通常会超过 200 μg/mL，8-12 小时后一般高于 15 μg/mL。静脉给药 0.4 g，0-2 小时后尿中浓度通常会超过 400 μg/mL，8-12 小时后一般高于 30 μg/mL。肾脏清除率约为 22L/hr。给药后 24 小时，环丙沙星尿液排泄基本完成。

尽管静脉给药后，环丙沙星的胆汁浓度是血清浓度数倍，但仅有少量药物（低于 1％）以药物原形的形式存在于胆汁中。给药后 5 天内，在粪便中检测到大约 15％的静脉剂量。

5. 特殊人群

1）老人

环丙沙星口服（单次给药）给药和静脉（单次和多次给药）内给药的药代动力学研究表明，老年受试者（大于 65 岁）的环丙沙星血浆浓度高于年轻成人。尽管 C_max增加了 16％至 40％，但平均 AUC 增幅约为 30％：至少部分原因是老年人中肾清除率下降。在老年人中，消除半衰期仅略微（-20％）延长。这些差异均无临床意义（见【老年用药】）。

2）肾损伤患者

在肾功能减退患者中，环丙沙星的半衰期略有延长。可能需要进行剂量调整（见【注意事项】-19.肾损伤、【用法用量】-1.剂量和给药方法-2）肾功能损害患者的剂量调整）。

3）肝损伤患者

在稳定的慢性肝硬化患者参加的初步研究中，未观察到环丙沙星的药代动力学发生显著变化。尚未充分研究环丙沙星在急性肝功能不全患者中的动力学特点。

6. 药物相互作用

1）甲硝唑

联合使用环丙沙星和甲硝唑时，两种药物的血清浓度未发生变化。

2）替扎尼定

在一项药代动力学研究中，与环丙沙星（0.5 g，每日两次，为期 3 天）联合治疗时，替扎尼定（4 mg，单次给药）的全身暴露水平显著升高（C_max升高 7 倍，AUC 升高 10 倍）。环丙沙星还可促发替扎尼定的低血压和镇静效应，因此，禁止同时使用替扎尼定和环丙沙星注射液（见【禁忌】）。

3）罗匹尼罗

在一项有 12 名帕金森患者参加的研究中，当志愿者每天使用 6 mg 罗匹尼罗并同时每两天使用一次 0.5 g 环丙沙星时，罗匹尼罗的 C_max和 AUC 分别增加 60％和 84％。在联合用药过程中和用药结束后短期内，建议监测罗匹尼罗引起的不良反应并酌情调整罗匹尼罗剂量（见【注意事项】-15.与细胞色素 P4501A2 代谢的药物伴随使用时的潜在风险）。

4）氯氮平

0.25 g 剂量的环丙沙星和 304 mg 氯氮平联用 7 天后，氯氮平和 N-去甲氯氮平的血清浓度分别增加了 29％和 31％。在与环丙沙星注射液联合用药过程中和用药结束后短期内，建议严密监测氯氮平相关不良反应，并酌情调整氯氮平剂量。

5）西地那非

健康受试者合并使用 50 mg 口服型西地那非与 0.5 g 环丙沙星后，西地那非的平均 C_max和平均 AUC 均增至大约原来的两倍。西地那非与环丙沙星注射液同时使用时应谨慎，因为两者同时使用时西地那非的暴露量预期增至原来的 2 倍。

6）度洛西汀

临床试验已经证实，度洛西汀与 CYP450 1A2 同工酶的强抑制剂如氟伏沙明联用可能会导致度洛西汀的平均 AUC 与平均 C_max分别升至原来的 5 倍和 2.5 倍。

7）利多卡因

在一项有 9 名健康志愿者参加的研究中，志愿者每天两次合并使用 1.5 mg/kg 利多卡因注射液和 0.5 g 环丙沙星后，利多卡因的 C_max和 AUC 分别增加了 12％和 26％。尽管在暴露量增大的情况下利多卡因治疗的耐受性良好，但合并给药仍有可能会发生相互作用，利多卡因相关不良反应也可能会增多。

临床试验

1. 经验性治疗成年中性粒细胞减少性发热症患者

在一项大型的关键多中心、随机化试验中对每 8 小时静脉给予环丙沙星注射液 0.4 g 联合每 4 小时静脉给予 50 mg/kg 哌拉西林钠用于经验性治疗中性粒细胞减少性发热症患者的安全性和疗效进行了研究，同时还与每 8 小时静脉给予 2 mg/kg 妥布霉素联合每 4 小时静脉给予 50 mg/kg 的哌拉西林钠进行了对比。

本研究中观察到的临床缓解率如下：

环丙沙星组和对照组的符合方案人群的临床成功率和细菌根除率相似，见表 12。

2. 成人和儿童中的吸入性炭疽

接受口服和静脉内给药的成人和儿童患者的药物血清浓度，已达到或超过了恒河猴吸入性炭疽模型中可产生具有统计学显著性生存期改善的环丙沙星平均血清浓度。已在不同人群中评估了环丙沙星的药代动力学。成人患者每 12 小时口服给药 0.5 g 时，平均稳态峰血清浓度为 2.97 μg/mL，而每 12 小时静脉给药 0.4 g 时，其平均稳态血清峰浓度为 4.56 μg/mL。在两种给药方案下，平均稳态谷血清浓度为 0.2 μg/mL。在一项 10 名 6 至 16 岁儿童患者参加的研究中，分别两次 30 分钟静脉滴注 10 mg/kg（间隔 12 小时）后的平均峰血浆浓度为 8.3 μg/mL，而谷浓度范围是 0.09 μg/mL 至 0.26 μg/mL。在第二次静脉滴注后，转换为每 12 小时口服 15 mg/kg，患者在首次口服后的平均峰浓度为 3.6 μg/mL。环丙沙星在儿童患者中的长期安全性数据（包括对软骨的影响）有限。人类中的环丙沙星血清浓度可作为替代终点，很可能能够预测临床收益，为该适应症提供了用药基础。

开展了一项安慰剂对照动物试验，恒河猴吸入了平均剂量为 11 LD₅₀。（半数致死量）（-5.5×10⁵）的炭疽杆菌孢子（范围 5-30 LD₅₀）。该研究中环丙沙星对炭疽的最小抑菌浓度（MIC）为 0.08 μg/mL。在所研究的动物中，口服至稳态后，环丙沙星浓度在预期的 T_max（达峰时间）（服药后 1 小时）达峰，环丙沙星的平均血清浓度范围是 0.98 μg/mL 至 1.69 μg/mL。给药后 12 小时的平均稳态谷浓度从 0.12 μg/mL 至 0.19 μg/mL 不等。暴露于炭疽后 24 小时开始持续口服环丙沙星 30 天的动物死亡串明显低于（1/9）安慰剂处理组（9/10）【p＝0.001】。一只接受环丙沙星处理的动物在 30 天的给药期后死于炭疽。

2001 年，建议 9300 多人完成至少 60 天的抗菌药物治疗，预防可能吸入的炭疽杆菌。环丙沙星被推荐给这些人中的多数，作为部分或完整预防方案。某些患者还接受炭疽疫苗或转换为其它备选抗菌药物治疗，接受环丙沙星或其它疗法进行预防治疗的人群中没有人在随后出现吸入性炭疽。使用环丙沙星作为全部或部分暴露后预防方案的人数未知。

3. 瘟疫

在一项安慰剂对照动物研究中，非洲绿猴吸入了平均剂量为 110 LD₅₀（从 92 至 127 LD₅₀不等）的瘟疫耶尔森菌（C092 菌株）。该研究中环丙沙星对瘟疫耶尔森菌的最小抑菌浓度（MIC）为 0.015 μg/mL.接受单次环丙沙星 60 分钟滴注处理的非洲绿猴在第 2 天、第 6 天和第 10 天时环丙沙星的平均峰血清浓度分别为 3.49 μg/mL±0.55 μg/mL、3.91 μg/mL±0.58 μg/mL 及 4.03 μg/mL±1.22 μg/mL。所有谷浓度（第 2 天、第 6 天和第 10 天）均 ＜ 0.5 μg/mL。当发现动物发烧（体温连续 2 小时比基线高 1.5 ℃ ）或在激发后 76 小时，以先出现者为准，将其随机分配接受 10 天静脉给予环丙沙星 15 mg/kg 或安慰剂方案。环丙沙星组（1/10）的死亡率明显低于安慰剂组（2/2）【差异：-90.0％，95％精确置信区间：-99.8％至-5.8％】。一只接受环丙沙星处理的动物因插管失败未能接受拟定的环丙沙星剂量。在所有检测时间点该动物循环系统中环丙沙星的浓度均低于 0.5 μg/mL。在处理的第 2 天培养物呈阴性，但是在处理启动后的第 6 天低级菌血症复发。该动物的终末血液培养物呈阴性。

毒理研究

1. 遗传毒性

已实施 8 项关于环丙沙星的体外诱突变性研究，研究结果如下：

• 沙门氏杆菌／微粒体试验（阴性）
• 大肠埃希菌 DNA 修复试验（阴性）
• 小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验（阳性）
• 中国仓鼠 V₇₉细胞 HGPRT 试验（阴性）
• 叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验（阴性）
• 酿酒酵母点突变试验（阴性）
• 酿酒酵母有丝分裂交换和基因转换试验（阴性）
• 大鼠肝细胞 DNA 修复试验（阳性）

综上，8 项试验中的 2 项结果为阳性，但以下 3 项体内试验体系的结果为阴性：

• 大鼠肝细胞 DNA 修复试验
• 微核试验（小鼠）
• 显性致死试验（小鼠）

2. 生殖毒性

大鼠生育力研究中，口服环丙沙星最大剂量 100 mg/kg（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.7 倍），未见生育力受损证据。

在大鼠和小鼠中进行了生殖研究，最大口服剂量为 100 mg/kg（根据体表面积计算，分别为最大人类日剂量的 0.6 和 0.3 倍），结果未显示环丙沙星对胎仔造成伤害。家兔口服环丙沙星 30 和 100 mg/kg（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.4 和 1.3 倍）后，发生了胃肠道毒性，导致母体体重减轻，流产发生率升高，但在任何剂量水平下未观察到致畸性。静脉滴注最大剂量 20 mg/kg（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.3 倍）后，未产生母体毒性，也未观察到胚胎毒性或致畸性。

3. 致癌性

在大鼠和小鼠长期致癌性研究中，最大每日口服剂量水平分别为 250 mg/kg 和 750 mg/kg 时，环丙沙星无致癌或致瘤效应（根据体表面积计算，分别约为最大推荐治疗剂量的 1.7 和 2.5 倍）。

光致癌性试验结果表明，与溶媒对照相比，环丙沙星不会缩短紫外线诱导的皮肤肿瘤的发病时间.无毛（Skh-1）小鼠每次照射长波紫外线（Ultraviolet A，UVA）3.5 小时，每 2 周 5 次，最长 78 周，同时接受环丙沙星联合治疗。在联合接受 UVA 和环丙沙星处理的小鼠中，首次出现皮肤肿瘤的时间为 50 周（根据体表面积计算，小鼠剂量约为最大推荐人类剂量），而接受 UVA 和溶媒治疗的小鼠的首例皮肤肿瘤发病时间为 34 周。在联合接受 UVA 和其它喹诺酮类药物处理的小鼠的皮肤肿瘤发病时间为 16 至 32 周。

在该模型中，接受环丙沙星治疗的小鼠未出现皮肤或全身性肿瘤。在使用有色素沉着的小鼠和／或毛发完整小鼠构建的类似模型中，尚未获得数据。这些结果在人类中的临床显著意义未知。

4. 其他毒性

在大多数受试幼年动物中，已证明环丙沙星和其它喹诺酮类药物可引起关节病。

在幼年犬和大鼠中，可观察到承重关节损伤。幼年比格犬每日口服环丙沙星 100 mg/kg，持续 4 周，膝关节发生退行性改变。在 30 mg/kg 剂量下，环丙沙星对关节的影响极小，在幼年比格犬的后续研究中，动物每日口服环丙沙星 30 mg/kg 和 90 mg/kg（根据相当的血浆 AUC 计算，约为儿童剂量的 1.3 和 3.5 倍），持续给药 2 周后，关节发生改变，且经过 5 个月的停药期后组织病理学检查中仍可观察到关节变化。在 10 mg/kg 剂量下（根据相当的血浆 AUC，约为儿童剂量的 0.6 倍），未见环丙沙星对关节的影响，经过为期 5 个月的停药期后，该剂量也未导致任何关节毒性。在另一项研究中，避免关节承重可以减轻病变，但不能完全预防。

在接受环丙沙星给药的实验室动物中，可观察到结晶尿，有时候与继发性肾病有关。这主要和环丙沙星在碱性条件下的溶解度降低相关，结晶尿主要见于试验动物的尿液；在人类中，结晶尿较为罕见，原因是人类尿液通常呈酸性。恒河猴单次口服低剂量 5 mg/kg 的环丙沙星后，可观察到结晶尿，但未伴随肾病（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.07 倍）。以每日 10 mg/kg 剂量静脉给药持续 6 个月后，未见肾脏病变；然而，以每日 20 mg/kg 剂量静脉给药同样时间后（根据体表面积计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.2 倍）观察到肾病。

以 3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量将环丙沙星快速静脉注射（15 秒）给予犬后，发生了显著的低血压效应。目前认为这些效应与组胺释放相关，原因是抗组胺药物美吡拉敏可以部分拮抗这些效应。恒河猴接受快速静脉注射给药后也出现低血压，但低血压效应不一致且不太显著。

据报道，小鼠合并摄入非留体类抗炎药（如保泰松和吲哚美辛）与喹诺酮类药物后，喹诺酮类药物的中枢神经系统刺激效应增强。

在接受环丙沙星治疗的动物中，未见某些相关药物引起的眼部毒性。

上市许可持有人

Bayer Vital GmbH

生产企业

Bayer AG