利培酮口服溶液（可立通）

Risperidone Oral Solution

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2017年11月29日|修改日期：2021年12月17日

患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加-与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。在对患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死亡源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。利培酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。

成份

活性成份：利培酮 

化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4 H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮 

化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₇FN₄O₂

分子量：410.49

规格

0.1%（30 mL：30 mg）

适应症

1. 用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。

2. 可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下（包括紊乱或过激行为）。

3. · 精神分裂症：13 至 17 岁青少年

· l 型双相障碍急性躁狂或混合性发作：10 至 17 岁儿童和青少年

· 孤独症相关的易激惹：5 至 17 岁儿童和青少年

· 智力低下或精神发育迟滞及品行障碍相关的攻击或其他破坏性行为：5 至 17 岁儿童和青少年

用法用量

1. 精神分裂症

由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若病人原来使用的是长效抗精神病药，则可用本品替换该药治疗。对已用的抗帕金森氏症药物是否需要继续则应定期地进行再评定。 

成人：每日 1 次或每日 2 次。 

推荐起始剂量为一日二次，一次 1 mg，第二天增加到一日二次，一次 2 mg；如能耐受，第三天可增加到一日二次，每次 3 mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。 

为期 1-2 年的临床试验表明利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为 2-8 mg/天，同时也证实了采用一日一次给药方式的有效性和安全性。试验中起始剂量为第一日 1 mg，第二天增加到一日 2 mg，第三天可增加到一日 4 mg，此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。 

临床医师应定期对患者进行再评估以确定用适当剂量进行维持治疗的必要性。 

不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的间隔时间一般不少于一周；调整时，推荐增减剂量幅度以 1-2 mg 的小剂量进行。 

利培酮的最大有效剂量范围为每日 4-8 mg，但一日二次，每日剂量超过 6 mg 给药不能证明比较低剂量更有效，而且同更多的锥体外系症状和其他副作用有关，因此一般不推荐使用。由于对剂量大于每日 16 mg 的安全性尚未评定，因此每日用药剂量不应超过 16 mg。 

在需要加强镇静作用时，可加用苯二氮䓬类药物。

2. 治疗双相情感障碍的躁狂发作

推荐起始剂量每日 1 次，每次 1-2 mg，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每日 1 mg，剂量增加至少间隔 24 小时或间隔更多天数进行。大多数患者的理想剂量为每日 2-6 mg。在所有的对症治疗期间，应不断地对是否需要继续使用本品进行评价。

3. 肾病和肝病患者用药

肾病患者清除抗精神病有效成分的能力低于正常成人；而肝病患者血浆内利培酮未结合部分的浓度较正常值高。

肾病及肝病患者起始剂量及维持剂量均应减半，剂量调整幅度及速度应降低。建议起始剂量为每日二次，每次 0.5 mg。根据个体需要，剂量可逐渐加大到每日二次，每次 1-2 mg。剂量调整间隔应不小于 1 周，剂量增减的幅度为每日二次，每次 0.5 mg。这些患者的临床应用经验有限，用药应谨慎。

4. · 13 至 17 岁青少年精神分裂症：初始剂量为 0.5 mg/天，每日在早晨或晚上单次给药。间隔 24 小时或者更长时间，按耐受性每日可增加剂量 0.5 mg 或 1 mg，如耐受，以 3 mg/天为推荐剂量。维持治疗期时间尚不确定。

· 10 至 17 岁儿童和青少年 I 型双相障碍急性躁狂或混合性发作：初始剂量为 0.5 mg/天，早晨或晚上单次服用。间隔 24 小时或更长时间，按照耐受性，每日剂量增加 0.5 mg 或 1 mg，如耐受，以 1-2.5 mg/天为推荐剂量。维持治疗期时间尚不确定。

· 5 至 17 岁儿童和青少年孤独症相关的易激惹：利培酮的剂量应根据患者的疗效和耐受性个体化。每日一次或每日两次。

患者体重小于 20 kg，初始剂量为 0.25 mg/日。患者体重大于等于 20 kg，初始剂量为 0.5 mg/日。最少间隔 4 天后，体重小于 20 kg 的患者增加至推荐剂量 0.5 mg/日，体重大于等于 20 kg 的患者剂量增加至推荐剂量 1 mg/日。维持此剂量至少 14 天。若患者没有达到临床疗效，在间隔两周或更长时间后，体重小于 20 kg 的患儿再增加 0.25 mg/日（达 0.75 mg/日），体重大于等于 20 kg 的患儿再增加 0.5 mg/日（达 1.5 mg/日）。有效剂量范围为 0.5 mg-3 mg/日。尚无关于体重小于 15 kg 的儿童给药剂量数据。

一旦达到推荐剂量并可维持临床疗效时，可考虑逐步减少剂量，获得有效性和安全性的最佳平衡。选择使用利培酮持续治疗的医师应当定期评估个体患者服药的长期风险和获益。

出现持续嗜睡的患者最好在睡前服用利培酮，1 日 1 次；或将日剂量分成 2 次给予；或者酌情减少剂量。

· 5 至 17 岁的儿童和青少年智力低下或精神发育迟滞及品行障碍相关的攻击或其他破坏性行为：

对于 ≥ 50 kg 的患者，建议每日一次 0.5 mg 的起始剂量。如果需要，可以每天增加 0.5 mg 剂量。对于大多数患者，最佳剂量为每天 1 mg。剂量范围为每天 0.5 mg-1.5 mg。对于<50 kg 的患者，建议每日一次0.25 mg的起始剂量。如果需要，可以每天增加 0.25 mg 剂量。剂量范围为每天 0.25 mg-0.75 mg。必须持续评估是否需要继续使用利培酮。

服药方法： 

1. 将药瓶的瓶盖下压的同时逆时针旋转，取下瓶盖。 

2. 将取样器取出后插入已开盖的药瓶中。 

3. 握住取样器拉出口服液至所需服用药量处，将整个取样器从药瓶中取出。 

4. 将取样器中口服液全部推入非酒精饮料中（茶水除外）。 

5. 拧紧药瓶的瓶盖。

禁忌

已知对本品过敏的患者禁用。

注意事项

1. 老年痴呆患者

1.1 总死亡率 

对包括本品在内的几个非典型抗精神病药进行的 17 项对照试验汇总分析结果显示，非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用本品进行的安慰剂对照试验中，本品组和安慰剂组患者的死亡率分别为 4.0% 和 3.1%。死亡患者的平均年龄为 86 岁（范围在 67-100 岁之间）。 

1.2 与呋塞米合用 

在对老年痴呆患者用本品进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为 7.3%（平均年龄 89 岁，范围 75-97 岁）、3.1%（平均年龄 84 岁，范围 70-96 岁）和 4.1%（平均年龄 80 岁，范围 67-90 岁）。在 4 项临床试验中的 2 项观察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的现象。 

尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给予利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。由于脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。

2. 脑血管意外（CAE） 

在对老年痴呆患者（平均年龄 85 岁，范围 73-97 岁）进行的安慰剂对照研究中，观察到利培酮组包括死亡在内的脑血管方面不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率较安慰剂组高。

3. 直立性低血压 

由于本品具有对α受体的阻断作用，可能会发生（直立性）低血压，尤其在治疗初期的剂量调整阶段。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。对于已知患有心血管疾病的患者（如心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管疾病）应慎用本品，剂量应按推荐剂量逐渐增加（见【用法用量】），如发生血压过低现象，应考虑减少剂量。

4. 白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症 

曾报告过抗精神病药物（包括利培酮）出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告非常罕见（＜1/10000例患者）。 

在开始治疗的几个月，应对具有白细胞（WBC）显著降低或药物诱导的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现 WBC 有显著降低，则应考虑停用本品。 

对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发烧或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应立即进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症（嗜中性细胞绝对计数 ＜ 1 × 10⁹/L）的患者，应停止使用本品，并随访监测 WBC 计数，直至恢复正常。

5. 静脉血栓栓塞（VTE） 

使用抗精神病药物曾报告静脉血栓栓塞（VTE）的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患 VTE 的风险因素，因此在本品治疗前和治疗期间应判断 VTE 所有可能的风险因素，并采取预防措施。

6. 迟发性运动障碍/锥体外系症状（TD/EPS） 

同其它所有具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，本品也可能引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的非自主运动，主要见于舌及面部。有报告表明，锥体外系症状的发生是迟发性运动障碍发展的风险因素，而与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状，因此与传统抗精神病药物相比，本品引发迟发性运动障碍的风险较低。如果出现迟发性运动障碍的症状，应考虑停用所有的抗精神病药。

7. 抗精神病药的恶性综合征（NMS） 

已有报告指出，服用传统的抗精神病药可能会出现恶性综合征，其特征为高热、肌肉僵直、颤抖、意识障碍和血清肌酸磷酸激酶水平升高，还可能出现肌红蛋白尿症（横纹肌溶解症）和急性肾衰。此时应停用包括本品在内的所有抗精神病药物。

8. 帕金森病或路易氏小体性痴呆 

对于路易氏小体性痴呆或帕金森病患者，在处方抗精神病药（包括本品）时，应权衡利弊，这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物的敏感度增加，除出现锥体外系症状外还会出现混乱、迟缓、体位不稳而经常跌倒。

9. 高血糖和糖尿病 

在使用本品期间，已有高血压、糖尿病及原有糖尿病加重的报告。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物的使用与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。在精神分裂患者中糖尿病的患者应监测高血糖和糖尿病症状。

10. 体重增加 

已有显著的体重增加的报告。使用本品时，应进行体重监测。

11. 术中虹膜松弛综合征（IFIS） 

使用具有α 1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括本品）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征（参见【不良反应】）。 

IFIS 可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1 阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。

12. QT 间期 

与其它抗精神病药物一样，对有心律失常病史、先天性 QT 间期延长综合征的患者给予本品，及与已知会延长 QT 间期的药物合用时，应谨慎。

13. 阴茎异常勃起 

具有α-肾上腺素能阻断效应的药物曾有报告导致阴茎异常勃起。在上市后监督期间，本品曾有阴茎异常勃起的报告。

14. 体温调节 

使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水）下，建议对使用本品的患者进行适当的护理。

15. 止吐作用 

在利培酮的前临床研究中观察到了止吐作用。这种作用如果发生在人类身上，则可能会掩盖某些药物过量或疾病（如肠梗阻、瑞氏综合征和脑肿瘤）的体征和症状。

16. 癫痫发作 

与其他抗精神病药一样，有癫痫发作或其他会潜在降低癫痫发作阈值病史的患者使用本品时应谨慎。

17. 其它 

对于老年患者、肝功能损害患者、肾功能损害患者或老年痴呆患者推荐的特殊剂量，参见【老年用药】和【用法用量】。 

本品对需要警觉性的活动有所影响。因此，在了解到患者对本品的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。 

请置于儿童不易拿到处。

药理作用

利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对 5HT₂受体、D₂受体、α₁及α₂受体和 H₁受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对 5HT_1c，5HT_{1 D}和 5HT_1A有低到中度的亲和力，对 D₁及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对 M 受体或β₁及β₂受体没有亲和力作用。 

与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对 D₂受体及 5HT₂受体拮抗联合效应的结果。对 D₂及 5HT₂以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。

药代动力学

利培酮经口服后可被完全吸收，并在 1-2 小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响，因此可以单独服用或与食物同服。在体内，利培酮经 CYP2D6 代谢成 9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与 9-羟基利培酮共同构成本品抗精神病有效成份，利培酮在体内的另外一个代谢途径为 N-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为 3 小时左右，9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为 24 小时。大多数病人在 1 天内达到利培酮的稳态，经过 4-5 天达到 9-羟基利培酮的稳态，在治疗剂量范围内，利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。本品在体内可迅速分布，分布体积为 1-2L/kg，在血浆中，利培酮与白蛋白及α1 酸糖蛋白相结合，利培酮的血浆蛋白结合率为 88%，9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为 77%。用药一周后，70% 的药物经尿液排泄，14% 的药物经粪便排出，经尿排泄的部分中，35-45% 为利培酮和 9-羟基利培酮，其余为非活性代谢物。一项单剂量研究显示，老年患者和肾功能不全患者的本品活性成份的血浆浓度较高，活性成份的清除率在老年患者体内降低 30%，在肾功能不全患者体内降低 60%。利培酮血浆浓度在肝功能不全患者中正常，但是血浆中利培酮未结合部分平均增加约 35%。利培酮、9-羟基利培酮及其它活性代谢物在儿童体内的药代动力学与成人相似。

毒理研究

长期毒性： 在一项幼年大鼠毒性研究中，发现死亡率有所增高并且身体发育迟缓。在一项幼年犬的 40 周研究中，发现其性成熟迟缓。使用接近人的最大给药剂量（6 mg/天）不会对青少年的长骨发育造成影响；只有在 4 倍（以 AUC 计算）或 7 倍（以每 mg/m²计算）的人的最大给药剂量时才会观察到影响。

遗传毒性： Ames 逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞 DNA 修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。

生殖毒性： 在 Wistar 大鼠的生殖毒性研究中，利培酮 0.16-5 mg/kg（以 mg/m²计，为人最大推荐剂量的 0.16-4.9 倍，人用最大推荐剂量为 10 mg/日，（参见【用法用量】）降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖毒性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle 犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为 0.13-5 mg/kg（以 mg/m²计，为人最大推荐剂量的 1.0-16.2 倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。 

在 SD 及 Wistar 大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为 0.63-10 mg/kg，0.31-5 mg/kg（以 mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的 0.6-6 倍和 0.4-6 倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在 0.16-5 mg/kg（以 mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的 0.16-4.9 倍）时，大鼠哺乳期前 4 天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。 

未观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以 mg/m²计，人最大推荐剂量的 2.4 倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和生存率降低（哺乳第 1-4 天）。这些作用均在 5 mg/kg（以 mg/m²计，人最大推荐剂量的 4.9 倍）剂量组中观察到。 

利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。

致癌性： 小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮 0.63、2.5 和 10 mg/kg（以 mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的 3.8、15、60 倍，小鼠以 mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的 0.3、1.2、4.9 倍，大鼠以 mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的 0.6、2.4、9.8 倍），给药周期分别为 18 个月和 25 个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。抗精神病药物可使啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高 5 到 6 倍。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。

上市许可持有人

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