盐酸美金刚口服溶液（保定爱晖）

Memantine Hydrochloride Oral Solution

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年6月29日

成份

本品主要成份为盐酸美金刚。

化学名称：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐

化学结构式：

分子式：C₁₂H₂₁N·HCl

分子量：215.77

规格

1%（50 mL：500 mg）

适应症

治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

用法用量

本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。

给药方法

不可用滴管将本品直接滴入口中，采用滴管将适量本品移至装有水的杯子或勺子中服用。

本品每日服用一次，应固定在每日的同一时间服用。可空腹服用，也可随食物同服。

剂量

成年患者每日最大剂量 20 mg（2 mL）。为减少副作用的发生，在治疗的前 3 周应按每周递增 5 mg 剂量（0.5 mL）的方法逐渐达到维持剂量，具体如下。

第 1 周（第 1-7 天）

每日 5 mg（0.5 mL），持续 7 天。

第 2 周（第 8-14 天）

每日 10 mg（1 mL），持续 7 天。

第 3 周（第 15-21 天）

每日 15 mg（1.5 mL），持续 7 天。

从第 4 周开始以后（22 天及以后）

每日 20 mg（2 mL）。

肾功能损伤患者

对于肾功能轻度损害（肌酐清除率 50-80 mL/min）患者，无需调整剂量。对于中度肾功能损害（肌酐清除率 30-49 mL/min）患者，应将本品剂量减至每日 10 mg（1 mL），如患者治疗 7 日以上耐受性良好，可按照标准递增方案将剂量增加至每日 20 mg（2 mL）。对于严重肾功能损害（肌酐清除率 5-29 mL/min）患者，应将本品剂量减至每日 10 mg（1 mL）。

肝功能损伤患者

轻度至中度肝功能损伤（Child-Pugh A 级和 Child-Pugh B 级）患者，无需调整剂量。目前尚无美金刚用于重度肝功能损伤患者的资料，因此重度肝功能损害患者不推荐使用本品。

禁忌

对本品的活性成分或其辅料过敏者禁用。

注意事项

癫痫患者、有惊厥病史或癫痫易感体质的患者应用美金刚时应慎重。

应避免与 N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂（NMDA 拮抗剂）联合用药，如金刚烷胺，氯胺酮及右美沙芬。上述药物与本品作用于同一受体。联合用药会导致不良反应（主要与中枢神经系统（CNS）相关）更显著或频率更高。

患者服用本品时必须对引起尿液 pH 值升高的因素进行密切监测。主要包括饮食的剧烈变化，如从肉食改为素食，或大量服用呈碱性的胃酸缓冲液。此外肾小管酸中毒以及尿道严重感染也会导致 pH 升高。

心肌梗塞、失代偿性充血性心力衰竭和未有效控制的高血压患者应用美金刚的资料有限，因此这些患者服用本品时应密切观察。

中重度至重度阿尔茨海默型痴呆病通常会导致驾驶和机械操作能力的损害，而且本品可能改变患者的反应能力，因此服用本品的患者在驾车或操作机械时要特别小心。

辅料：本品中含有山梨醇，有罕见遗传性果糖耐受障碍的患者禁止使用。

药理作用

兴奋性氨基酸谷氨酸对中枢神经系统 N-甲酰-D-天冬氨酸（NMDA）受体的持续激活被认为与阿尔茨海默症有关。美金刚是一种低到中等亲和力的非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，能优先与 NMDA 受体操控的阳离子通道结合，这可能与其治疗作用有关。未见美金刚预防或减缓阿尔茨海默病患者神经退行性改变的证据。

美金刚与 GABA、苯二氮卓、多巴胺、肾上腺素、组胺、甘氨酸受体、电压依赖的 Ca^{2 +} 、Na ⁺ 、K ⁺ 通道亲和力低或无亲和力。美金刚也可拮抗 5HT₃受体，效价与 NMDA 受体相似，拮抗烟碱型乙酰胆碱受体的效价为 NMDA 受体的 1/6-1/10。体外研究显示，美金刚不影响多奈哌齐、加兰他敏或他克林对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制作用。

药代动力学

吸收

美金刚的绝对生物利用度约为 100%，T_max为 3-8 小时，食物不影响美金刚的吸收。在 10-40 mg 剂量范围内的药代动力学呈线性。

分布

日剂量 20 mg 可产生稳态血药浓度，浓度范围为 70-150 ng/mL （0.5-1μmol），且个体差异较大，当日服用剂量为 5 mg-30 mg 时，计算得到的平均脑脊液（CSF）/血清比值为 0.52，分布容积为 10L/kg，血浆蛋白结合率为 45%。

代谢

在人体内，约 80% 以原形存在。在人体内的主要代谢产物为 N-3，5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚和 6-羟基美金刚的同质异构体混合物以及 1-亚硝基-3，5-二甲基-金刚烷胺。这些代谢产物都不具有 NMDA 拮抗活性。在离体实验中未发现本品经细胞色素 P450 酶系统代谢。

在一项口服¹⁴C-美金刚的研究中，平均 84% 的本品在 20 天内排出体外，99% 以上经肾脏排泄。

消除

本品的消除半衰期（t_1/2）为 60-100 小时。在肾功能正常的志愿者中，总体清除率（CI_tot）为 170 mL/min/1.73m² ，其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。

肾小管还可重吸收美金刚，可能与阳离子转运蛋白的参与有关。在尿液呈碱性条件时，本品的肾脏清除率下降到 1/7 至 1/9。而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变（如从肉食转为素食时）或摄入大量呈碱性的胃酸缓冲液时。

特殊患者人群：在肾功能正常或减退（肌酐清除率 50-100 mL/min/1.73m²）的老年志愿者中，肌酐清除率与美金刚的总肾脏清除率显著相关。

还未研究肝脏疾病对美金刚药代动力学的影响。由于美金刚只有很小部分被代谢，且代谢产物不具有 NMDA 拮抗剂活性，因此当存在轻中度肝功能障碍时，美金刚的药代动力学特性不会发生具有临床意义的改变。

药代动力学/药效学关系：美金刚剂量为每日 20 mg 时，脑脊液（CSF）中的美金刚浓度达到其 ki 值（ki = 抑制常数），即在人体的额叶皮层为 0.5μmol。

毒理研究

遗传毒性

美金刚 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内染色体损伤细胞遗传学试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性，体外中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验结果为可疑。

生殖毒性

雌性大鼠自交配前 14 天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前 60 天至交配期，经口给予美金刚剂量达 18 mg/kg/天[按 mg/m²计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）20 mg/天的 9 倍]，未见对生育力或生殖行为的影响。

大鼠于器官发生期经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）可致胎仔骨骼骨化发生率降低，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 3 倍。

兔于器官发生期经口给予美金刚 3、10、30 mg/kg/天时未见不良发育影响，高剂量 30 mg/kg/天按 mg/m²计算，约相当于 MRHD 的 30 倍。

雄性大鼠自交配前至交配期，雌性大鼠自交配前至器官发生期或至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）时可见胎仔骨骼骨化发生率降低、幼仔体重减轻，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 3 倍。

大鼠自妊娠晚期至哺乳期结束经口给予美金刚 2、6、18 mg/kg/天，高剂量（18 mg/kg/天）可致幼仔体重减轻，发育毒性的无影响剂量 6 mg/kg/天按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 3 倍。

致癌性

小鼠经口给药 113 周的致癌性试验中，美金刚给药剂量高达 40 mg/kg/天（按 mg/m²计算，相当于 MRHD 的 10 倍），未见致癌性。大鼠经口给药致癌性试验中，剂量高达 40 mg/kg/天连续给药 71 周，然后改为 20 mg/kg/天连续给药 128 周（按 mg/m²计算，分别相当于 MRHD 的 20 与 10 倍），未见致癌性。

其他

美金刚可引起大鼠后扣带回和压后新皮质的皮质 III 和IV层的多极细胞和锥体细胞中的神经元损伤（空泡化和坏死），与已知发生在啮齿类动物给予其他 NMDA 受体拮杭剂的情况类似。单次给予美金刚后即发现了病变。在大鼠每日一次经口给予美金刚的 14 天试验中，神经元坏死的无反应剂量为 MRHD 的 6 倍（按 mg/m²计算）。

在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性试验中，与单用美金刚相比，美金刚与多奈哌齐经口联合用药，导致神经退行性变性的发生率、严重程度以及分布增加，联合用药的无反应剂量与美金刚和多奈哌齐人体血浆暴露量有关。这些发现与人的相关性尚不明确。

上市许可持有人

秦皇岛爱晖药业有限公司

生产企业

保定爱晖药业有限公司