拜瑞妥（利伐沙班干混悬剂）

200 0 0

Rivaroxaban for Suspension

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年4月29日

A. 提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高：
提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险，如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时，需考虑给予另一种抗凝剂。
B. 脊柱/硬膜外血肿：
在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（见[注意事项]及[不良反应]）。
需对患者进行密切观察，以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（见[注意事项]脊椎穿刺/硬膜外麻醉）。

成份

本品主要成份为利伐沙班。

化学名称：5-氯-氮-({(5 S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

化学结构式：

分子式：C19H18ClN3O5 S

分子量：435.89

规格

51.7 mg；103.4 mg

适应症

用于足月新生儿、婴幼儿、儿童和 18 岁以下青少年静脉血栓栓塞症（VTE）患者经过初始非口服抗凝治疗至少 5 天后的 VTE 的治疗及预防 VTE 复发。

用法用量

利伐沙班给药方式：

口服。

口服混悬液可与食物同服，也可以单独服用（见【药代动力学】）。

口服混悬液

51.7 mg 规格（每瓶装 2.625 g 颗粒）。需在使用前加入 50 mL 非碳酸饮用水按配制说明制成混悬液，使最终浓度为 1 mg/mL，适用于体重小于 4 kg 的儿童。

103.4 mg 规格（每瓶装 5.25 g 颗粒）。需在使用前加入 100 mL 非碳酸饮用水按配制说明制成混悬液，使最终浓度为 1 mg/mL，适用于体重 4 kg 及以上的儿童。

复溶后必须振摇药瓶至少 60 秒，每次给药前必须振摇至少 10 秒。

复溶后，本品为白色至类白色混悬液。

对于复溶后的给药，提供蓝色口腔给药器（1 mL、5 mL 或 10 mL）（见表 1）。

关于口服混悬液配制和给药的完整信息详见药品随附相应规格的“配制和给药操作说明”。

每次利伐沙班给药后，应立即摄入与年龄相宜的液体量，这也包括喂养量的液体。

如果患者在接受给药后立即吐出药物或在 30 分钟内呕吐，应重新给药。但如果患者在给药 30 分钟后呕吐，不应重新给药，并应按计划进行下一次给药。

开始治疗

●足月新生儿至小于 6 个月的儿童患者

对于妊娠至少满 37 周时出生、体重 ≥ 2.6 kg 且经口喂养至少 10 天的足月新生儿至小于 6 月龄的儿童患者，应在接受初始非口服抗凝治疗至少 5 天后开始利伐沙班治疗（见【注意事项】和【临床试验】）。根据体重调整利伐沙班干混悬剂量（见表 1）。

●6 月龄至<18 岁的儿童患者

6 月龄至<18 岁儿童患者的利伐沙班治疗应在接受初始非口服抗凝治疗至少 5 天后开始（见【临床试验】）。根据体重调整利伐沙班给药剂量。（见表 1）。

根据体重确定给药剂量和频率（见表 1）。

应定期监测儿童的体重并定期复核应用剂量，特别是体重低于 12 kg 的儿童。目的是确保维持治疗剂量的应用。剂量调整应只能根据体重变化进行。

给药频率：

•每日一次给药方案

给药应间隔约 24 小时。

•每日两次给药方案

给药应间隔约 12 小时。

•每日三次给药方案

给药应间隔约 8 小时。

对于体重 2.6 kg 至＜ 30 kg 的患者，应仅使用干混悬剂。请勿掰开利伐沙班片剂或使用更低规格的利伐沙班片剂用于体重＜ 30 kg 的儿童。

对于体重 ≥ 30 kg 的患者可接受利伐沙班干混悬剂，或 15 mg 和 20 mg 规格的片剂每日一次给药（如使用片剂请参照相关片剂说明书）。

利伐沙班干混悬剂配有 1 mL、5 mL 或 10 mL 的蓝色口腔给药器及适配栓塞。为确保准确给药，建议使用如下所示蓝色口腔给药器（见表 1）：

●1 mL 蓝色口腔给药器（0.1 mL 刻度）必须用于体重<4 kg 的患者

●5 mL 蓝色口腔给药器（0.2 mL 刻度）可用于体重为 4 kg 至<30 kg 的患者

●10 mL 蓝色口腔给药器（0.5 mL 刻度）仅适用体重 ≥ 12 kg 的患者

体重为 12 kg 至<30 kg 的患者可使用 5 mL 或 10 mL 蓝色口腔给药器。

建议医疗保健专业人员告知患者或护理人员使用哪种蓝色口腔给药器，以确保给予正确的体积用量。

详见后附的“配制和给药操作说明”。

治疗持续时间

●除 2 岁以下有导管相关血栓形成的儿童之外的所有儿童

利伐沙班治疗应持续至少 3 个月。如临床需要，可将治疗延长至 12 个月。在儿童中尚无可用数据支持治疗 6 个月后降低剂量。应根据患者个体情况结合血栓形成的复发风险与潜在的出血风险，评估 3 个月后继续治疗的获益-风险。

●2 岁以下有导管相关血栓形成的儿童

治疗应持续至少 1 个月。如临床需要，可将治疗延长至 3 个月。应根据患者个体情况结合血栓形成的复发风险与潜在的出血风险，评估 1 个月后继续治疗的获益-风险。

漏服

●每日一次给药方案

如果每日给药一次，应在发现漏服后尽快补服，但仅限在当天补服。如果不可行，患者应跳过该次给药并按处方继续下一次给药。患者不应为了弥补漏服的剂量而将剂量加倍。

●每日两次给药方案

如果每日给药两次，漏服早晨剂量时应在发现时立即补服，且可与晚间剂量一起服用。如果漏服晚间剂量，只能在当晚服用，患者切勿在次日早上服用两剂。

●每日三次给药方案

如果每日给药三次，三次给药大约间隔 8 小时，因此漏服后，应仅在下次预定给药时重新开始给药，无需补服。

次日，患儿应继续照常接受每日一次、每日两次或每日三次给药方案。

因手术及其他干预治疗而停药

如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预前的至少 24 小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药 24 小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。

给药选择

利伐沙班干混悬剂制成口服混悬液后，可通过鼻饲管或胃饲管给药。应在利伐沙班给药前确认胃内是否置入胃管。由于利伐沙班的吸收依赖于活性物质的释放部位，因此应避免在胃远端给予利伐沙班，因为这可能导致吸收减少，从而降低活性物质的暴露量。给药后，应用水冲洗饲管。随后应立即通过鼻饲或胃饲管给予食物。

如果无法立即获得干混悬剂，而处方的利伐沙班为 15 mg 或 20 mg 片剂时，可将片剂压碎，在临用前将其与水或苹果酱混合后口服给药（见【药代动力学】和相关片剂说明书）。

从维生素 K 拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班

应停用 VKA，在国际标准化比值（INR） ≤ 2.5 时，开始利伐沙班治疗。

将患者接受的治疗从 VKA 转换为利伐沙班时，INR 值会出现假性升高，INR 并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用 INR 来评价利伐沙班的抗凝活性。（见【药物相互作用】）。

从利伐沙班转换为维生素 K 拮抗剂（VKA）

利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进 INR 升高。

从利伐沙班转换为 VKA 的儿童患者需要在 VKA 首次给药后继续服用利伐沙班 48 小时。合用 2 天后，应在下一次利伐沙班预定给药前获得 INR。建议继续合用利伐沙班和 VKA，直至 INR ≥ 2.0。停用利伐沙班后，在末次给药 24 小时后，进行 INR 的检测可能会更可靠（见【药物相互作用】）。

从非口服抗凝剂转换为利伐沙班

对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于 0-2 小时前开始服用利伐沙班；持续给药的（例如普通肝素静脉给药），应在停药时开始服用利伐沙班。

从利伐沙班转换为非口服抗凝剂

停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。

特殊人群

肾功能损害的患者

● ≥ 1 岁的轻度肾功能损害儿童（肾小球滤过率 50-80 mL/min/1.73m²）：根据成人数据和有限的儿童患者数据，无需调整剂量（见【药代动力学】）。

● ≥ 1 岁的中度或重度肾功能损害儿童（肾小球滤过率<50 mL/min/1.73m²）：因为无可用的临床数据作为参考，不建议使用利伐沙班（见【注意事项】）。

●1 岁以下儿童：仅应通过血清肌酐测定肾功能。因为无可用数据作为参考，不建议血清肌酐结果高于第 97.5 百分位数的 1 岁以下儿童使用利伐沙班（见表 2），（见【注意事项】）。

肝功能损害的患者

尚未获得肝功能损害儿童患者的临床数据。

有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 ChildPughB 级和 C 级的肝硬化患者，禁用利伐沙班（见【禁忌】和【药代动力学】）。

体重

在儿童患者中，根据体重确定剂量（见【用法用量】）。

性别

无需调整剂量（见【药代动力学】）。

配制和给药操作说明（51.7 mg 规格）

利伐沙班干混悬剂每瓶含 2.625 g 颗粒，相当于含利伐沙班 51.7 mg，用于配制口服混悬液，加入 50 mL 水量制成混悬液后利伐沙班浓度为 1 mg/mL，适用于体重小于 4 kg 的儿童

口服混悬液（干混悬剂-水-混悬液）的配制和给药操作说明

术语和符号

●颗粒：含有活性药物成分的粉末（装于 100 mL 药瓶内）

●吸液器：50 mL 吸液器，用于量取 50 mL 水，加至含本品颗粒的药瓶中

●混悬液：颗粒-水的混合液（口服给药）

●蓝色口腔给药器：带有蓝色推杆塞的给药器，用于抽取利伐沙班并进行口服给药

注意：有关警告和注意事项的相关信息，请查阅说明书。

请参阅使用说明。

避光保存

防潮

生产日期

失效日期

参考编号

批号

生产企业

仅供口服使用

LDD-LiquidDosingDevice1mLNon-Luer

LDD-LiquidDosingDevice5mLNon-Luer

LDD-LiquidDosingDevice10mLNon-Luer

AdapterNon-Luer

口腔给药器 1 mL

口腔给药器 5 mL

口腔给药器 10 mL

适配栓塞

开始使用前

●首次使用本品前和每次给药前，请仔细阅读此使用说明的所有章节。

●确保了解说明的内容后再开始。如有疑问，请联系医生。

●有关利伐沙班的更多信息请见前面说明书。

包装内容物

每个药盒中包含以下组件：

1 个带有防儿童开启螺旋盖的药瓶，含利伐沙班干混悬剂。

1 支 50 mL 水吸液器（仅供一次性使用）

该吸液器用于抽取所需的准确水量，来配制利伐沙班混悬液。

1 个适配栓塞

向含利伐沙班干混悬剂的药瓶中加入准确量的水之后，将适配栓塞插入瓶颈处。

通过该适配栓塞将蓝色口腔给药器与药瓶相连，来确保将准确量的混悬液抽入蓝色口腔给药器中。

2 支 1 mL 的蓝色口腔给药器（1 支为备用给药器）：

使用该蓝色口腔给药器进行给药，给药体积最多1 mL

按给药的混悬液体积来设置蓝色口腔给药器。

在该蓝色口腔给药器的标签下方有一个红色按钮。该按钮用于固定所需的给药体积。

在说明指示前，不得撕开标签。

1 份配制和给药操作说明（IFU）（本文件）

IFU 描述了混悬液的配制情况以及如何设置和处理蓝色口腔给药器。

1 份药品说明书

提供有关本品的重要信息。

请勿在说明书指示前，拆开各组件的包装。

请勿在组件已被打开或损坏的情况下使用本品。

请勿在药盒上注明的有效期后使用本品。

警告和注意事项

●仅可使用非碳酸饮用水配制混悬液，以避免产生气泡。这意味着你可以使用

■新接取的非气泡饮用水。

■非碳酸（不含气泡）矿泉水。

●十分重要的一点是应将精确量的水加入到含干混悬剂的药瓶中，确保浓度准确。

■使用水吸液器量取 50 mL 水，参见下文了解更多信息。

■小心量取一定量的水后加入药瓶中。

●配制后，如果贮藏在室温下，混悬液可使用 14 天。

确保在瓶标签的指定区填写混悬液的失效日期（配制日期 + 14 天）。

●请勿在 30 ℃ 以上贮藏混悬液。请勿冷冻。

如果混悬液贮藏在冰箱中，先放至室温后再抽取相应剂量。

●初始配制时振摇混悬液至少 60 秒。

●每次给药前振摇瓶内混悬液至少 10 秒。

●按处方的给药体积给药，这点十分重要。

■确保了解处方剂量和给药频率。如果您不知道处方剂量和频率，请咨询您的医生或药剂师。

■按处方的给药体积，仔细调节蓝色口腔给药器。

■使用蓝色口腔给药器，按处方的给药频率和剂量给药。按照医生的说明，您应该每天服用规定剂量的频率。

■给药前检查蓝色口腔给药器中是否有气泡。

●如果孩子重复多次未能服用所需的全部剂量或吐出部分剂量，请致电医生，了解应采取的措施。

●在给药间隔内，将本品远离儿童放置。

●保存使用说明书，以便在使用期间可查阅。

关于使用

●本品仅供口服使用。

●本品的用量和给药频率取决于孩子的体重，因此，如果孩子将长期接受本品，用量和给药频率可能会随时间变化。

■孩子的医生会告诉您正确的给药体积和给药频率。

■请勿自行变更剂量。

■谨遵孩子医生处方的给药体积，并在药盒外部的指定区域填写正确的给药剂量和给药频率。

如果该区域未记录该信息，请咨询您的药剂师或孩子的医生以提供相关信息。

●遵循以下章节中提供的详细使用说明。

●请谨遵给药说明：

■服用频率：每日三次

■给药：每次服药间隔约 8 小时

1. 配制口服混悬液

步骤 1.1：制备–前期准备

每个新包装可配制一次混悬液。

配制混悬液前：a.用肥皂彻底洗手，然后擦干。

b.检查包装盒标签上的失效日期。

如果产品已过期，请勿使用。

c.取以下辅助用品：

■可装至少 150 mL 水的容器：

●新接取的非气泡饮用水或非碳酸矿泉水

●水应为常温

■纸巾，吸取多余用水

步骤 1.2：按所需体积加水

每次开启新包装后，仅使用新包装内的新材料。

a.拆开水吸液器的包装。

b.将打开的吸液器浸入装有水的容器中。

c.抽取体积应超过 50 mL。

为此，向您所在方向拉柱塞杆。并确保吸液器的开口一直保持在水面以下。这将避免吸液器中出现气泡。

d.将吸液器从水中取出。

e.转动水吸液器，保持口朝上。

→当吸液器口朝上时，气泡会移动到顶部。

用手指敲击吸液器，将气泡进一步移至顶部。

f.推动推杆时，直至推杆塞的上环达到 50 mL 刻标。

→推动推杆时，水可能从水吸液器尖端流出。可用纸巾擦掉流出的水。

黑色推杆塞的上端必须与 50 mL刻标在一条直线上，以获得正确浓度的混悬液。

g.继续保持吸液器的开口朝上并仔细检查吸液器中的水：

●体积是否正确，

●是否含气泡。

小气泡可忽略不计。但大气泡很重要。有关具体操作的更多说明，请参见下文。

h.如果吸液器吸入量有误或含有过多空气：

●清空水吸液器

●重复步骤 b.至 h

步骤 1.3：向颗粒中加水

a.如果瓶中的颗粒呈块状：

•用手轻轻敲击药瓶。

•由于是玻璃瓶，请小心操作。

b.旋开药瓶的防儿童开启盖（“向下推并逆时针转动”）。

c.将已吸水的吸液器置于瓶口上沿。

d.紧握药瓶。

e.慢慢向下按压推杆。

必须将全部体积的水转移至瓶中。

f.将水吸液器丢入生活垃圾中。

步骤 1.4：安装适配栓塞并混合混悬液

经适配栓塞将混悬液灌至蓝色口腔给药器中。

a.拆开适配栓塞包装。

b.将适配栓塞完全推入瓶颈处。

c.用螺旋盖盖紧瓶盖。

d.轻轻振摇药瓶至少 60 秒。

→目的是充分混合混悬液。

e.检查混悬液是否充分混合：

•无结块

•无沉积物。

为保证剂量正确，混悬液必须不含任何结块或沉积物。

f.如果有结块或沉淀物，重复步骤 d.至 f

→没有结块或沉淀物时，现在混悬液随时可用。

请勿向药瓶中额外加水。

混悬液的有效期为室温下 14 天。

g.将刚配制好的混悬液的失效日期注在药瓶标签上（配制日期 + 14 天）。

图片仅供举例用。

2. 按处方剂量设置每个新蓝色口腔给药器

为防止过量给药或剂量不足，混悬液的剂量必须准确。

在您从瓶中取出第一剂之前，必须按照孩子医生处方的剂量设置密封的蓝色口腔给药器。该信息可见药盒的指定区。如果没有录入信息，请与孩子的医生或药剂师核对。

设置剂量后，步骤 1 配制的混悬液均可使用蓝色口腔给药器从瓶中取用给药。

一旦蓝色口腔给药器上的剂量固定，将无法更改。

蓝色口腔给药器上带刻度（mL）。

1 mL 蓝色口腔给药器的刻度从 0.2 mL 开始。

刻度线增量为 0.1 mL。

注：

请勿在说明指示前，撕下该标签。

蓝色口腔给药器有一个红色按钮，可调节体积。

该按钮最初被可撕标签覆盖。

按下红色按钮，设置给药器的体积，只可设置一次。

请勿在说明指示前，按下红色按钮。

红色按钮一旦按下，无法再调体积。

a.查看药盒外部相应区域提供的剂量信息。

b.如果信息不可用：

请咨询药剂师或医生。

c.握住蓝色口腔给药器，口朝上

d.缓慢拉动推杆至上缘达到预给药体积的刻度。

→拉动推杆时，每达到一个可调节体积点即可听到“咔嚓声”。

推杆塞边缘必须与预待给药体积的准确刻标在一条直线上。

图片仅举例用。您的给药体积可能不同。

注意，请勿拉动推杆，使其超过待给药体积。

注意，请勿拉动推杆时按压标签。

e.完全撕下蓝色口腔给药器的标签。

→现在您可以看到设置体积的红色按钮。

f.再次检查推杆塞的位置。确保推杆塞上边缘与待给药体积的准确刻标恰好在一条直线上。

g.如果蓝色推杆塞的位置与所需体积不匹配：

应做相应调节

h.如果蓝色推杆塞的位置与所需体积匹配，则推动红色按钮，以固定上述调节。

→现在设置所需的剂量。

→按下红色按钮将再次产生咔嚓声。

随后不会再出现咔嚓声。

如果发现选择的剂量有误（已按下红色按钮，推杆塞在错误位置），请使用适当的备用蓝色口腔给药器。使用新的蓝色口腔给药器重复步骤 a.至 h.。

i.尽可能向里推动推杆。

→现在可以使用蓝色口腔给药器了。

3. 口服混悬液给药

按要求每次给药时，应遵循下述步骤。

步骤 3.1：混合口服混悬液

如果混悬液贮藏于冰箱中，可将其放至室温。

a.每次给药前轻轻振摇药瓶至少 10 秒。

→目的是充分混合混悬液。

b.检查混悬液是否充分混合，即：

•无结块

•无沉积物。

c.如果存在结块或沉积物：

重复步骤 a.和 b.

d.振摇可能导致形成泡沫。

静置药瓶至泡沫溶解

e.旋开瓶盖，但保持适配栓塞在药瓶顶部。

注：

适配栓塞上可见的较大开口用于连接蓝色口腔给药器。

适配栓塞表面应无液体。

f.如果适配栓塞上有任何液体：

使用干净的纸巾擦掉液体

步骤 3.2：抽取所需剂量

a.保持药瓶直立放置。将蓝色口腔给药器完全插入适配栓塞的相应开口

b.倒置药瓶。

c.缓慢拉动蓝色推杆直至停止（即直至达到设置剂量）。

d.仔细检查蓝色口腔给药器中是否有空气。较小气泡可忽略不计。

e.如有较大气泡：

●尽可能将推杆推回口腔给药器，使混悬液回流至药瓶。

●重复步骤 b.至 e.

f.将药瓶重新直立放置。

g.从适配栓塞上小心取下蓝色口腔给药器

h.保持蓝色口腔给药器直立并检查：

●给药器尖端是否充满

●是否已将正确剂量注入蓝色口腔给药器中

●是否无较大气泡。

i.如果尖端有较大气泡或有空气：

●将蓝色口腔给药器完全插入适配栓塞的相应开口

●尽可能将推杆推回给药器，使混悬液回流至药瓶。

●重复步骤 b.至 h，直至无可见较大气泡。

j.用螺旋盖密封药瓶。

混悬液注入蓝色口腔给药器后立即给药（步骤 3.3）

步骤 3.3：处方剂量给药

a.将蓝色口腔给药器放入患者口中。

b.将其尖端直接朝向脸部，以便自然吞咽。

c.缓慢向下推动推杆直至停止（蓝色口腔给药器完全排空）。

d.确保患者吞咽完整剂量。

患者必须吞咽完整剂量的药物。

如果未完全吞服剂量或如果患者呕吐，请咨询医生，以获得进一步的指导。

e.通常鼓励患者饮用一定量液体。

●例如，6 个月的婴儿可饮用 20 mL。

●也可以是母乳。

4. 清洁和贮藏

每次用药后必须清洁蓝色口腔给药器。

按照下列步骤清洁器械。总之，必须循环三次，以确保正确清洁。

在开始步骤 4.1 之前，您需要完成以下操作：

●取两个容器（如杯或碗）

○一个容器装饮用水

○另一个为空容器

步骤 4.1：清洁

a.将蓝色口腔给药器浸入装有水的容器中。

b.抽取水，直至推杆停下。

c.将蓝色口腔给药器内的水排入准备好的空容器中

d.重复步骤 a.至 c.，额外进行两次。

e.清洁后，将推杆推回，直至其停下。

f.使用干净的纸巾擦干给药器的外表面

●请勿在洗碗机中清洁蓝色口腔给药器。

●切勿煮沸蓝色口腔给药器。

步骤 4.2：贮藏

a.将蓝色口腔给药器贮藏在清洁干燥处，直至下次使用。例如，将其保存在给您的药盒中。

避光保存。

蓝色口腔给药器最多可使用 14 天。

b.将混悬液贮藏于 30 ℃ 以下。

请勿冷冻混悬液。

配制的混悬液可在室温下稳定储存最长 14 天（配制日期 + 14 天）。

将本品远离儿童视线和触及处放置。

配置的口服混悬液直立放置。

5. 弃置

所有未使用药物或废料均应按照本地要求处理。

配制和给药操作说明（103.4 mg 规格）

利伐沙班干混悬剂每瓶含 5.25 g 颗粒，相当于含利伐沙班 103.4 mg，用于配制口服混悬液，加入 100 mL 水量制成混悬液后利伐沙班浓度为 1 mg/mL，适用于体重 4 kg 及以上的儿童。

口服混悬液（干混悬剂-水-混悬液）的配制和给药操作说明

术语和符号

●颗粒：含有活性药物成分的粉末（装于 250 mL 药瓶内）

●吸液器：100 mL 吸液器，用于量取 100 mL 水，加至含本品颗粒的药瓶中

●混悬液：颗粒-水的混合液（口服给药）

●蓝色口腔给药器：带有蓝色推杆塞的给药器，用于抽取利伐沙班并进行口服给药

注意：有关警告和注意事项的相关信息，请查阅说明书。

请参阅使用说明。

避光保存

防潮

生产日期

失效日期

参考编号

批号

生产企业

仅供口服使用

LDD-LiquidDosingDevice1mLNon-Luer

LDD-LiquidDosingDevice5mLNon-Luer

LDD-LiquidDosingDevice10mLNon-Luer

AdapterNon-Luer

口腔给药器 1 mL

口腔给药器 5 mL

口腔给药器 10 mL

适配栓塞

开始使用前

●首次使用本品前和每次给药前，请仔细阅读此使用说明的所有章节。

●确保了解说明的内容后再开始。如有疑问，请联系医生。

●有关利伐沙班的更多信息请见前面说明书。

包装内容物

每个药盒中包含以下组件：

1 个带有防儿童开启螺旋盖的药瓶，含利伐沙班干混悬剂。

1 支 100 mL 水吸液器（仅供一次性使用）

该吸液器用于抽取所需的准确水量，来配制利伐沙班混悬液。

1 个适配栓塞

向含利伐沙班干混悬剂的药瓶中加入准确量的水之后，将适配栓塞插入瓶颈处。

通过该适配栓塞将蓝色口腔给药器与药瓶相连，来确保将准确量的混悬液抽入蓝色口腔给药器中。

2 支 5 mL 的蓝色口腔给药器（1 支为备用给药器）：

使用该蓝色口腔给药器进行给药，给药体积最多5 mL

2 支包装好的 10 mL 蓝色口腔给药器（1 支为备用给药器）：

使用该蓝色口腔给药器进行给药，正确给药体积为5 mL 至 ≤ 10 mL。

按待给药的混悬液体积设置蓝色口腔给药器。

该蓝色口腔给药器的标签下方有一个红色按钮。此按钮用于固定所需的给药体积。

在得到指示撕掉标签前，不得移动标签

1 份配制和给药操作说明（IFU）（本文件）

IFU 描述了混悬液的配制情况以及如何设置和处理蓝色口腔给药器。

1 份药品说明书

提供有关本品的重要信息。

请勿在说明书指示前，拆开各组件的包装。

请勿在组件已被打开或损坏的情况下使用本品。

请勿在药盒上注明的有效期后使用本品。

警告和注意事项

●仅可使用非碳酸饮用水配制混悬液，以避免产生气泡。这意味着你可以使用

■新接取的非气泡饮用水。

■非碳酸（不含气泡）矿泉水。

●十分重要的一点是应将精确量的水加入到含干混悬剂的药瓶中，确保浓度准确。

■使用水吸液器量取 100 mL 水，参见下文了解更多信息。

■小心量取一定量的水后加入药瓶中。

●配制后，如果贮藏在室温下，混悬液可使用 14 天。

确保在瓶标签的指定区填写混悬液的失效日期（配制日期 + 14 天）。

●请勿在 30 ℃ 以上贮藏混悬液。请勿冷冻。

如果混悬液贮藏在冰箱中，先放至室温后再抽取相应剂量。

●初始配制时振摇混悬液至少 60 秒。

●每次给药前振摇瓶内混悬液至少 10 秒。

●按处方的给药体积给药，这点十分重要。

■确保了解处方剂量和给药频率。如果您不知道处方剂量和频率，请咨询您的医生或药剂师。

■按处方的给药体积，仔细调节蓝色口腔给药器。

■使用蓝色口腔给药器，按处方的给药频率和剂量给药。按照医生的说明，您应该每天服用规定剂量的频率。

■给药前检查蓝色口腔给药器中是否有气泡。

●如果孩子重复多次未能服用所需的全部剂量或吐出部分剂量，请致电医生，了解应采取的措施。

●在给药间隔内，将本品远离儿童放置。

●保存使用说明书，以便在使用期间可查阅。

关于使用

●本品仅供口服使用。

●本品的用量和给药频率取决于孩子的体重，因此，如果孩子将长期接受本品，用量和给药频率可能会随时间变化。

■孩子的医生会告诉您正确的给药体积和给药频率。

■请勿自行变更剂量。

■谨遵孩子医生处方的给药体积，并在药盒外部的指定区域填写正确的给药剂量和给药频率。

如果该区域未记录该信息，请咨询您的药剂师或孩子的医生以提供相关信息。

●遵循以下章节中提供的详细使用说明。

●请谨遵给药说明：

1. 配制口服混悬液

步骤 1.1：制备–前期准备

每个新包装可配制一次混悬液。

配制混悬液前：a.用肥皂彻底洗手，然后擦干。

b.检查包装盒标签上的失效日期。

如果产品已过期，请勿使用。

c.取以下辅助用品：

■可装至少 150 mL 水的容器：

●新接取的非气泡饮用水或非碳酸矿泉水

●水应为常温

■纸巾，吸取多余用水

步骤 1.2：按所需体积加水

每次开启新包装后，仅使用新包装内的新材料。

a.拆开水吸液器的包装。

b.将打开的吸液器浸入装有水的容器中。

c.抽取体积应超过 100 mL。

为此，向您所在方向拉柱塞杆。并确保吸液器的开口一直保持在水面以下。这将避免吸液器中出现气泡。

d.将吸液器从水中取出。

e.转动水吸液器，保持口朝上。

→当吸液器口朝上时，气泡会移动到顶部。

用手指敲击吸液器，将气泡进一步移至顶部。

f.推动推杆时，直至推杆塞的上环达到 100 mL 刻标。

→推动推杆时，水可能从水吸液器尖端流出。可用纸巾擦掉流出的水。

黑色推杆塞的上端必须与 100 mL刻标在一条直线上，以获得正确浓度的混悬液。

g.继续保持吸液器的开口朝上并仔细检查吸液器中的水：

●体积是否正确，

●是否含气泡。

小气泡可忽略不计。但大气泡很重要。有关具体操作的更多说明，请参见下文。

h.如果吸液器吸入量有误或含有过多空气：

●清空水吸液器

●重复步骤 b.至 h

步骤 1.3：向颗粒中加水

a.如果瓶中的颗粒呈块状：

•用手轻轻敲击药瓶。

•由于是玻璃瓶，请小心操作。

b.旋开药瓶的防儿童开启盖（“向下推并逆时针转动”）。

c.将已吸水的吸液器置于瓶口上沿。

d.紧握药瓶。

e.慢慢向下按压推杆。

必须将全部体积的水转移至瓶中。

f.将水吸液器丢入生活垃圾中。

步骤 1.4：安装适配栓塞并混合混悬液

经适配栓塞将混悬液灌至蓝色口腔给药器中。

a.拆开适配栓塞包装。

b.将适配栓塞完全推入瓶颈处。

c.用螺旋盖盖紧瓶盖。

d.轻轻振摇药瓶至少 60 秒。

→目的是充分混合混悬液。

e.检查混悬液是否充分混合：

•无结块

•无沉积物。

为保证剂量正确，混悬液必须不含任何结块或沉积物。

f.如果有结块或沉淀物，重复步骤 d.至 f

→没有结块或沉淀物时，现在混悬液随时可用。

请勿向药瓶中额外加水。

混悬液的有效期为室温下 14 天。

g.将刚配制好的混悬液的失效日期注在药瓶标签上（配制日期 + 14 天）。

图片仅供举例用。

2. 按处方剂量设置每个新蓝色口腔给药器

为防止过量给药或剂量不足，混悬液的剂量必须准确。

设置剂量后，步骤 1 配制的混悬液均可使用蓝色口腔给药器从瓶中取用给药。

一旦蓝色口腔给药器上的剂量固定，将无法更改。

步骤 2.1：选择合适的蓝色口腔给药器

本包装包含不同容量的给药装置：

5 mL 装蓝色口腔给药器，用于1 mL 至 5 mL 给药

10 mL 装蓝色口腔给药器，用于5 mL 至 10 mL 给药

a.根据孩子医生处方的剂量选择合适的蓝色口腔给药器。

不需要其他蓝色口腔给药器。

b.拆开蓝色口腔给药器的包装。

注：

在使用说明书指示前，请勿撕下该可撕标签。

蓝色口腔给药器有一个红色按钮，可调节体积。该按钮最初被可撕标签覆盖。

按下红色按钮可以设置给药器的体积，只可设置一次。

请勿在说明书指示前，按下红色按钮。

红色按钮一旦按下，无法再调体积。

步骤 2.2：按所需剂量设置新蓝色口腔给药器

蓝色口腔给药器上有刻度（mL）。

5 mL 蓝色口腔给药器的刻度从 1 mL 开始。刻度线增量为 0.2 mL。

10 mL 蓝色口腔给药器的刻度从 2 mL 开始。刻度线增量为 0.5 mL。

a.查看药盒外部相应区域提供的剂量信息。

注：

处方剂量大于 10 mL 时，使用 10 mL 蓝色口腔给药器，如下所示：

剂量 15 mL：2 × 7.5 mL 蓝色口腔给药器

剂量 20 mL：2 × 10 mL 蓝色口腔给药器

b.如果信息不可用：

请咨询药剂师或医生。

c.握住蓝色口腔给药器，注射口朝上

d.缓慢拉动推杆直至上缘达到待给药体积刻标。

→拉动推杆时，每达到一个可调节体积点即可听到“咔嚓声”。

推杆塞边缘必须与预待给药体积的准确刻标在一条直线上。

图片仅举例用。您的给药体积可能不同。

注意，请勿拉动推杆，使其超过待给药体积。

注意，请勿拉动推杆时按压标签。

e.完全撕下蓝色口腔给药器的标签。

→现在您可以看到设置体积的红色按钮。

f.再次检查推杆塞的位置。确保推杆塞上边缘与待给药体积的准确刻标恰好在一条直线上。

g.如果蓝色推杆塞的位置与所需体积不匹配：

应做相应调节

h.如果蓝色推杆塞的位置与所需体积匹配，则推动红色按钮，以固定上述调节。

→现在设置所需的剂量。

→按下红色按钮将再次产生咔嚓声。

随后不会再出现咔嚓声。

如果发现选择的剂量有误（已按下红色按钮，推杆塞在错误位置），请使用适当的备用蓝色口腔给药器。使用新的蓝色口腔给药器重复步骤 a.至 h.。

i.尽可能向里推动推杆。

→现在可以使用蓝色口腔给药器了。

3. 口服混悬液给药

按要求每次给药时，应遵循下述步骤。

步骤 3.1：混合口服混悬液

如果混悬液贮藏于冰箱中，可将其放至室温。

a.每次给药前轻轻振摇药瓶至少 10 秒。

→目的是充分混合混悬液。

b.检查混悬液是否充分混合，即：

•无结块

•无沉积物。

c.如果存在结块或沉积物：

重复步骤 a.和 b.

d.振摇可能导致形成泡沫。

静置药瓶至泡沫溶解

e.旋开瓶盖，但保持适配栓塞在药瓶顶部。

注：

适配栓塞上可见的较大开口用于连接蓝色口腔给药器。

适配栓塞表面应无液体。

f.如果适配栓塞上有任何液体：

使用干净的纸巾擦掉液体

步骤 3.2：抽取所需剂量

a.保持药瓶直立放置。将蓝色口腔给药器完全插入适配栓塞的相应开口

b.倒置药瓶。

c.缓慢拉动蓝色推杆直至停止（即直至达到设置剂量）。

d.仔细检查蓝色口腔给药器中是否有空气。较小气泡可忽略不计。

e.如有较大气泡：

●尽可能将推杆推回口腔给药器，使混悬液回流至药瓶。

●重复步骤 b.至 e.

f.将药瓶重新直立放置。

g.从适配栓塞上小心取下蓝色口腔给药器

h.保持蓝色口腔给药器直立并检查：

●给药器尖端是否充满

●是否已将正确剂量注入蓝色口腔给药器中

●是否无较大气泡。

i.如果尖端有较大气泡或有空气：

●将蓝色口腔给药器完全插入适配栓塞的相应开口

●尽可能将推杆推回给药器，使混悬液回流至药瓶。

●重复步骤 b.至 h，直至无可见较大气泡。

j.用螺旋盖密封药瓶。

混悬液注入蓝色口腔给药器后立即给药（步骤 3.3）

步骤 3.3：处方剂量给药

a.将蓝色口腔给药器放入患者口中。

b.将其尖端直接朝向脸部，以便自然吞咽。

c.缓慢向下推动推杆直至停止（蓝色口腔给药器完全排空）。

d.确保患者吞咽完整剂量。

患者必须吞咽完整剂量的药物。

如果未完全吞服剂量或如果患者呕吐，请咨询医生，以获得进一步的指导。

e.通常鼓励患者饮用一定量液体。

●例如，6 个月的婴儿可饮用 20 mL。

●也可以是母乳。

●对于青少年，可能高达 240 mL

4. 清洁和贮藏

每次用药后必须清洁蓝色口腔给药器。

按照下列步骤清洁器械。总之，必须循环三次，以确保正确清洁。

在开始步骤 4.1 之前，您需要完成以下操作：

●取两个容器（如杯或碗）

○一个容器装饮用水

○另一个为空容器

步骤 4.1：清洁

a.将蓝色口腔给药器浸入装有水的容器中。

b.抽取水，直至推杆停下。

c.将蓝色口腔给药器内的水排入准备好的空容器中

d.重复步骤 a.至 c.，额外进行两次。

e.清洁后，将推杆推回，直至其停下。

f.使用干净的纸巾擦干给药器的外表面

●请勿在洗碗机中清洁蓝色口腔给药器。

●切勿煮沸蓝色口腔给药器。

步骤 4.2：贮藏

a.将蓝色口腔给药器贮藏在清洁干燥处，直至下次使用。例如，将其保存在给您的药盒中。

避光保存。

蓝色口腔给药器最多可使用 14 天。

b.将混悬液贮藏于 30 ℃ 以下。

请勿冷冻混悬液。

配制的混悬液可在室温下稳定储存最长 14 天（配制日期 + 14 天）。

将本品远离儿童视线和触及处放置。

配置的口服混悬液直立放置。

5. 弃置

所有未使用药物或废料均应按照本地要求处理。

禁忌

利伐沙班禁用于下述患者：

1. 对利伐沙班或任何辅料过敏的患者。

2. 有临床明显活动性出血的患者。

3. 具有大出血显著风险的病灶或病情。例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。

4. 除了转换抗凝治疗（见【用法用量】），或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）（见【药物相互作用】）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如 UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、达比加群、阿哌沙班等）。

5. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 ChildPughB 和 C 级的肝硬化患者（见【药代动力学】）。

6. 孕妇及哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

注意事项

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。

在以下患者人群中，未进行研究，无法可靠地确定利伐沙班剂量。因此，不建议符合以下条件的 6 月龄以下儿童使用利伐沙班：

̵妊娠不足 37 周时出生，或

̵体重低于 2.6 kg，或

̵经口喂养不足 10 天

提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高

在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。

出血风险

利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。

与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生重度出血，必须停用利伐沙班（见【药物过量】）。

临床研究中，与 VKA 治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血的临床相关性。

对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状（见【不良反应】）。

对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。

应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄 20 至 45 岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为 5 至 9 小时。使用群体 PK 模型方法估计的儿童半衰期较短（见【药代动力学】）。但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时间尚不清楚。

合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y₁₂血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。

合并使用 P-gp 及 CYP3A4 的强效抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。

尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗 Xa 因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策（见【药代动力学】）。

在 CNS 感染的脑静脉和静脉窦血栓形成儿童中的数据有限。应在利伐沙班治疗前和治疗期间仔细评估出血风险。

抗凝作用的逆转

目前国内尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班无法被透析清除。硫酸鱼精蛋白及维生素 K 预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。可考虑使用促凝血逆转剂，如凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）、活化凝血酶原复合物浓缩剂或重组 VIIa 因子，但尚未经过临床有效性和安全性试验评估。不推荐通过凝血试验（PT，INR 或 aPTT）或抗 Xa 因子活性来监测利伐沙班的抗凝作用（见【药物过量】）。

Andexanetalfa（商品名 Andexxa）是一种特异性人凝血因子 Xa 抑制剂的逆转剂，可用于逆转利伐沙班的抗凝作用。Andexanetalfa 尚未批准用于儿童。

脊椎/硬膜外麻醉或腰椎穿刺

在采用轴索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时，接受抗血栓药预防血栓栓塞并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。

术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班在这些情况下的临床使用经验。

为了减少合并使用利伐沙班与轴索（硬膜外或脊椎）麻醉或腰椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚，应权衡诊断程序的紧急程度。

尚未获得有关在接受利伐沙班治疗的儿童中放置或移除轴索导管时机的可用数据。在此类情况下停用利伐沙班，并考虑使用短效非口服抗凝剂。

肾功能损害

由于尚未获得临床数据，故不建议 ≥ 1 岁的中度或重度肾功能损害（肾小球滤过率<50 mL/min/1.73m²）的儿童患者使用利伐沙班。

由于尚未获得临床数据，故不建议 1 岁以下的血清肌酐结果高于第 97.5 百分位数的儿童患者使用利伐沙班。（见【用法用量】）

与其它药物的相互作用

尚未获得利伐沙班合并接受 CYP3A4 和 P-gp 强效抑制剂全身治疗的儿童患者的临床数据。

对于应用吡咯类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或 HIV 蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是 CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均 2.6 倍），增加出血风险（见【药物相互作用】）。

在合并使用影响止血作用的药物（例如非甾体抗炎药（NSAID）、乙酰水杨酸（ASA）、血小板聚集抑制剂或选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗（见【药物相互作用】）。

其它出血风险

与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。

癌症患者

恶性疾病患者可能同时伴有较高的出血和血栓形成风险。如果患者有活动性癌症，则应根据肿瘤位置、抗肿瘤治疗方案和疾病阶段，权衡抗血栓治疗的个体获益与出血风险。在利伐沙班治疗期间，肿瘤位于胃肠道或泌尿生殖道的，会使出血风险升高。

存在出血风险较高的恶性肿瘤患者，禁用利伐沙班（参见【禁忌】）。

使用人工心脏瓣膜患者

利伐沙班不应用于近期接受经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的患者的血栓预防。尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和有效性；因此，没有数据支持本品可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。

抗磷脂综合征患者

直接口服抗凝剂包括利伐沙班不推荐用于被诊断为抗磷脂综合征的有血栓形成史的患者。特别是对于具有三阳（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白 1 抗体）的患者，与维生素 K 拮抗剂相比，使用直接口服抗凝剂治疗可能伴随血栓事件复发率增加。

血流动力学不稳定的 PE 患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者

对于血流动力学不稳定、或可能需要溶栓、或肺动脉栓子切除术的 PE 患者，不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗，因为在这些临床情况下利伐沙班的安全性和疗效尚未确定。

有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议

如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少 24 小时之后再实施干预。

如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。

有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，经医生确定，应尽早重新开始利伐沙班治疗（见【药代动力学】）。

皮肤反应

利伐沙班上市后监测中已经报告了严重的皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（见【不良反应】）。在治疗早期，患者发生这些反应的风险似乎最高：大多数病例在治疗的前几周发生反应。首次出现重度皮疹（例如皮疹扩散、强烈和/或起水泡）或任何其他超敏反应体征伴粘膜损伤时，应停用利伐沙班。

辅料信息

利伐沙班干混悬剂的每 mL 混悬液中含 1.8 mg 苯甲酸钠。苯甲酸钠可能增加新生儿（最大 4 周龄）黄疸（皮肤和眼睛发黄）发生率。从白蛋白中置换出胆红素后，胆红素血症的增加可能会增加新生儿黄疸，从而可能发展为核黄疸（脑组织中的非结合胆红素沉积）。

本品每 mL 混悬液中含<1mmol 钠（23 mg），即基本上“无钠”。

对驾驶及操作机器能力的影响

利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：偶见）和头晕（频率：常见）等不良反应（见【不良反应】）。出现这些不良反应的患者不应驾车或操作机械。

药理作用

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的 Xa 因子抑制剂，其选择性地阻断 Xa 因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶 III）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化 X 因子为 Xa 因子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。

利伐沙班在人体剂量依赖性抑制 Xa 因子活性，应用 Neoplastin 试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及 HepTest 肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗 Xa 因子活性同样受利伐沙班影响。

药代动力学

吸收

以下信息基于在成人中获得的数据。

利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4 小时达到最大浓度（C_max）。

口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，10 mg 片剂的口服生物利用度高（80%-100%）。

空腹条件下服用 20 mg 片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为 66%。利伐沙班 20 mg 片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均 AUC 提高 39%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。

空腹条件下，利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约 15 mg（每日一次）。在饱腹条件下，利伐沙班 10 mg、15 mg 和 20 mg 片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升高，生物利用度以及吸收率均出现下降。

证实了干混悬剂与市售片剂（空腹条件下 10 mg 剂量，饱腹条件下 20 mg 剂量）是生物等效的。

利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%）范围是 30%-40%。

利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班干混悬剂在近端小肠释放时，AUC 及 C_max相比片剂降低 29% 及 56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。因此，应避免在胃远端进行利伐沙班给药，因为这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。

与整片吞服相比，20 mg 利伐沙班压碎后与苹果酱混合后口服给药，或将压碎的药片放入水中制备成混悬液，经鼻胃管给药，随后给予流质食物的生物利用度（AUC 和 C_max）相当。考虑到利伐沙班具有可预测的剂量比例药代动力学特征，本项研究的生物利用度结果可能也适用于较低的利伐沙班剂量。

儿童人群

儿童患者在喂食或进餐期间或之后不久接受利伐沙班片剂或干混悬剂给药，通常会辅以适量的液体顺服，以确保儿童获得可靠给药剂量。与成人一样，儿童口服利伐沙班片剂或干混悬剂后药物很容易被吸收。片剂和干混悬剂之间的吸收速率和吸收程度未观察到差异。目前尚无儿童静脉给药后的 PK 数据，因此尚不能确定利伐沙班在儿童中的绝对生物利用度。发现增加剂量（mg/kg 体重）时利伐沙班相对生物利用度降低，表明即使与食物同服，在较高剂量下利伐沙班吸收受限。

利伐沙班干混悬剂可与食物同服，也可单独服用（见【用法用量】）。

分布

成人中，利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为 92％-95％。分布容积中等，稳态下分布容积约为 50L。

儿童人群

尚无特定的关于儿童利伐沙班的血浆蛋白结合的数据。尚无儿童接受利伐沙班静脉给药后的 PK 数据。儿童（0 至<18 岁）口服利伐沙班后的群体 PK 模型计算的 Vss 值取决于患者的体重，可采用异速生长函数进行描述，即受试者体重为 82.8 kg 时，平均 Vss 为 113L。

生物转化和消除

在利伐沙班的成人用药剂量中，约有 2/3 通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。

利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和非依赖 CYP 机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白 P-gp（P-糖蛋白）和 Bcrp（乳腺癌耐药蛋白）的底物。

利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为 10L/h，为低清除率物质。以 1 mg 剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5 小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为 5-9 小时，老年人体内为 11-13 小时。

儿童人群

尚无儿童的代谢数据。尚无儿童接受利伐沙班静脉给药后的 PK 数据。通过儿童（0 至<18 岁）口服利伐沙班后的群体 PK 模型计算的 CL 值取决于患者的体重，可采用异速生长函数进行描述，即受试者体重为 82.8 kg 时平均 CL 为 8L/h。通过群体 PK 模型估计的药物分布半衰期（t_1/2）的几何平均值随年龄降低而降低，范围为从青少年的 4.2 小时至 2-12 岁儿童的约 3 小时不等，在 0.5 至<2 岁和<0.5 岁儿童中分别为 1.9 小时和 1.6 小时。

特殊人群

性别

在成人中，在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。儿童患者中，探索性分析未显示利伐沙班在男童和女童之间存在暴露剂量的差异。

体重差异

在成人中，极端体重（<50 kg 或>120 kg）对利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响（小于 25％）。

在儿童中，利伐沙班的应用剂量需要根据体重调整。探索性分析未显示低体重或肥胖对儿童患者利伐沙班暴露量存在相关影响。

种族差异

在成人中，在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。

在儿童中，探索性分析未显示日本、中国或日本和中国以外的亚洲儿童中利伐沙班的暴露量与总体儿童人群相比存在种族间差异。

肝功能损害

尚未获得肝功能损害的儿童患者的临床数据。

在轻度肝功能损害（Child Pugh A 类）的肝硬化成人患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化（平均 AUC 升高 1.2 倍），与健康对照组相近。在中度肝功能损害（Child Pugh B 类）的肝硬化患者中，利伐沙班的平均 AUC 与健康志愿者相比显著升高了 2.3 倍。非结合 AUC 升高了 2.6 倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。尚无重度肝功能损害患者的数据。

与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍；与之类似，PT 也延长了 2.1 倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和 PT 之间 PK/PD 关系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者（见【禁忌】）。

肾功能损害

尚未获得 ≥ 1 岁的中度或重度肾功能损害（肾小球滤过率<50 mL/min/1.73m²）的儿童或小于 1 岁的血清肌酐结果高于第 97.5 百分位数的儿童的临床数据（见【注意事项】）。在成人中，通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度（AUC）在轻度（肌酐清除率 50-80 mL/min）、中度（肌酐清除率 30-49 mL/min）和重度（肌酐清除率 15-29 mL/min）肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对 Xa 因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚无肌酐清除率<15 mL/min 的患者的数据。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。

患者药代动力学数据

在接受根据体重调整剂量的利伐沙班治疗的急性 VTE 儿童患者中，利伐沙班的暴露量与接受 20mgo.d.每日剂量的成人 DVT 患者中的暴露量相似，采样间隔（大致代表给药间隔的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度（90% 区间）总结见表 8。

药代动力学/药效学关系

宽范围剂量（5-30 mg，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点（Xa 因子抑制、PT、aPTT、Heptest）之间的药代动力学/药效学（PK/PD）关系。通过 Emax 模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和 Xa 因子活性之间的关系。对于 PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的 PT 试剂不同，斜率有相当大的差异。使用 NeoplastinPT 时，基线 PT 约为 13 s，斜率约为 3-4 s/（100µg/L）。II 期和 III 期研究中 PK/PD 分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。

儿童人群

在儿童中，PT（Neoplastin 试剂）、aPTT 和抗 Xa 测定（通过校准定量试剂盒）显示与血药浓度密切相关。抗 Xa 与血药浓度之间的相关性呈线性，斜率接近 1。与相应的血浆浓度相比，可能会出现具有较高或较低抗 Xa 值的个体差异。在使用利伐沙班进行临床治疗期间，无需常规监测凝血参数。然而，如果有临床指征，可通过校准定量抗 Xa 因子试剂盒测量利伐沙班浓度 mcg/L（见【药代动力学】的表 8，观察到儿童中利伐沙班血浆浓度范围）。使用抗 Xa 试剂盒定量测定儿童中利伐沙班的血药浓度时，必须考虑定量下限。尚未确定疗效或安全性事件的阈值。

临床试验

治疗儿童患者的 VTE 及预防 VTE 复发

在 6 项开放性、多中心儿童研究中，总共对 727 例确诊为急性 VTE 的儿童患者进行了研究，其中 528 例接受了利伐沙班治疗。从出生至<18 岁的患者中，根据体重调整剂量给药后利伐沙班的暴露量与在 III 期研究证实的接受利伐沙班 20 mg 每日一次治疗的成人 DVT 患者中观察到的相似（见【药代动力学】）。

EINSTEINJuniorIII 期研究是一项在 500 例确诊为急性 VTE 的儿童患者（出生至<18 岁）中进行的随机、阳性对照、开放性、多中心临床研究。研究中，12 至<18 岁儿童患者 276 例，6 至<12 岁儿童患者 101 例，2 至<6 岁儿童患者 69 例，2 岁以下儿童患者 54 例。

VTE 终点事件分为中心静脉导管相关 VTE（CVC-VTE；利伐沙班组 90/335 例患者，对照药物组 37/165 例患者）、脑静脉和静脉窦血栓形成（CVST；利伐沙班组 74/335 例患者，对照药物组 43/165 例患者）及其他，包括 DVT 和 PE（非 CVCVTE；利伐沙班组 171/335 例患者，对照药物组 84/165 例患者）。12 至<18 岁儿童中血栓形成的最常见表现为非 CVC-VTE（211 例[76.4%]）；在 6 至<12 岁和 2 至<6 岁儿童中为 CVST（分别为 48 例[47.5%]和 35 例[50.7%]）；在<2 岁儿童中为 CVC-VTE（37 例[68.5%]）。利伐沙班组中没有<6 月龄的 CVST 儿童。22 例 CVST 患者发生 CNS 感染（利伐沙班组和对照药物组分别为 13 例和 9 例患者）。

438 例（87.6%）儿童的 VTE 由持续性、一过性或兼具持续性和一过性的风险因素引起。

患者以治疗剂量接受至少 5 天的 UFH、LMWH 或磺达肝癸钠初始治疗，并以 2：1 的比例随机接受根据体重调整剂量的利伐沙班或对照药物（肝素、VKA）进入为期 3 个月的主要研究治疗期（<2 岁的 CVC-VTE 儿童患者治疗 1 个月）。在主要研究治疗期结束时，如果临床可行则重复在基线进行的诊断性的影像学检查。此时可停止研究治疗，或者由研究者酌情决定，持续最多 12 个月的治疗（对于<2 岁的 CVC-VTE 儿童，最多持续 3 个月的治疗）。

主要疗效终点为症状性 VTE 复发。主要安全性终点是大出血和临床相关非大出血（CRNMB）的复合终点。所有疗效和安全性终点均由对治疗分配保持盲态的独立委员会集中裁定。疗效和安全性结果见下表 6 和表 7。

利伐沙班组 4/335 例患者出现 VTE 复发，对照药物组为 5/165 例患者。在接受利伐沙班治疗的患者中，10/329 例患者（3%）报告大出血和 CRNMB 复合终点，对照药物组为 3/162 例患者（1.9%）。利伐沙班组 4/335 例患者和对照药物组 7/165 例患者报告了临床净获益（症状性 VTE 复发 + 大出血事件）。在利伐沙班治疗组中，128/335 例患者重复成像影像学检查显示血栓负荷恢复正常，对照药物组为 43/165 例患者。这些发现在各年龄组之间基本相似。利伐沙班组 119 例（36.2%）儿童和对照药物组 45 例（27.8%）儿童发生任何治疗中出现的出血。

儿童 VTE 患者和成人 DVT/PE 患者接受利伐沙班治疗的疗效和安全性特征大部分相似。然而，VTE 儿童人群中发生任何出血事件的受试者比例高于 DVT/PE 成人人群。

高风险三阳抗磷脂综合征患者

在一项使用盲法终点判定的由研究者发起的随机、开放、多中心研究中，在有血栓形成史且被诊断为抗磷脂综合征，同时伴有血栓栓塞事件高风险（在三项抗磷脂检查中均阳性：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白 1 抗体）的患者中，对利伐沙班和华法林进行比较。在入组 120 例患者后，由于在使用利伐沙班治疗的患者中出现过多的血栓形成事件，因此试验提前终止。平均随访时间为 569 天。59 例患者随机给药利伐沙班 20 mg（对于 CrCl<50 mL/min 的患者给药 15 mg），61 例患者随机给药华法林（INR2.0-3.0）。在随机接受利伐沙班给药的患者中有 12% 的患者发生血栓事件（4 例缺血性卒中和 3 例心肌梗死）。在随机接受华法林给药的患者中没有报告的事件。利伐沙班组有 4 例患者（7%）发生大出血，华法林组有 2 例患者（3%）出现大出血。

毒理研究

遗传毒性：

利伐沙班 Ames 试验、体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予利伐沙班达 200 mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量 20 mg 时药物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班 ≥ 10 mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量 20 mg/日未结合药物 AUC 约 4 倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120 mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物 AUC 约 14 倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达 40 mg/kg（约为人未结合药物 AUC 的 6 倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

致癌性：

小鼠或大鼠经口给药 2 年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日，未结合药物的 AUC 分别为人体剂量 20 mg/日时未结合药物 AUC 的 1 倍及 2 倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为 60 mg/kg/日，未结合药物的 AUC 分别为相应人体 AUC 的 2 倍及 4 倍。

幼龄动物试验

大鼠从出生后第 10 天开始持续给药 13 周，60 mg/kg 剂量时（以 AUC 计，未结合药物暴露量相当于儿童临床拟定剂量时暴露量的 3.1-3.6 倍）可见红细胞计数降低、血红蛋白浓度升高以及胰岛出血等可能与药理学作用相关的变化，此外可见甲状腺滤泡轻微细胞肥大和胶质改变，未见其它组织病理学异常。在随后的另一项研究中，更高的系统暴露量下未观察到对特定靶器官的毒性证据。