天礼（利奈唑胺葡萄糖注射液）

Linezolid and Glucose Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2016年9月28日|修改日期：2017年5月4日

成份

本品主要成份为利奈唑胺。

化学名称：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

化学结构式：

分子式：C₁₆H₂₀FN₃O₄

分子量：337.35

辅料：枸橼酸钠、枸橼酸、无水葡萄糖、注射用水。

规格

100 ml：利奈唑胺 0.2 g 与无水葡萄糖 5.0 g。

适应症

本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染：

院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎。

社区获得性肺炎，由肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症、或金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）引起的社区获得性肺炎。

复杂性的皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。

非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起的非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染。

耐万古霉素耐药的屎肠球菌感染，包括并发的菌血症。

为减少细菌对药物耐药的发生和保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防。当获悉培养和药物敏感性结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有利于经验性治疗的选择。

在对照临床研究中，对于应用利奈唑胺制剂超过 28 天的安全性和有效性尚未进行平均。

利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染，如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要（见【注意事项】）。

用法用量

本品治疗感染的推荐剂量见表 1。

指由特定的病原体引起的感染[参见【适应症】（1）]

<7 天的新生儿：大多数出生 7 天以内早产（<34 孕周）患者较足月儿和其他婴儿对利奈唑胺的系统清除率低，且 AUC 值大。这些新生儿的初始剂量应为 10 mg/kg 每 12 小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量为 10 mg/kg 每 8 小时给药。所有出生 7 天以上的新生儿应按 10 mg/kg 每 8 小时的剂量给药[参见【特殊人群用药】（8.4）和【临床用药】（12.3）]。

口服剂量可指利奈唑胺片或利奈唑胺口服混悬剂[参见【供药、贮存和处理】（16）]。

MRSA 感染的成年患者用利奈唑胺 600 mg 每 12 小时一次进行治疗。

在有限的临床经验中，6 例儿童患者中的 5 例（83%），利奈唑胺对其感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度为 4 μg/ml，经利奈唑胺治疗后临床痊愈。然而，与成人相比，儿童患者的利奈唑胺清除率和全身药物暴露量（AUC）的变化范围更宽。当儿童患者的临床疗效未达到最佳时，尤其是其病原体的最低抑菌浓度为 4 μg/ml，在作疗效评估时应考虑其较低的全身暴露药量、
感染部位及其严重程度以及其基础疾病（见【药代动力学】和【儿童和儿童用药】）。

在对照临床研究中，研究方案所设定的治疗感染的疗程为 7 至 28 天。所有疗程由治疗医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应而制订。

当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。对起始治疗时应用利奈唑胺注射液的患者，医生可根据临床状况，予以利奈唑胺片剂或口服混悬液继续治疗。

静脉给药

利奈唑胺静脉注射剂应在 30 至 120 分钟内静脉输注。不能将此输液瓶串联在其他静脉给药通路中。不可在此溶液中加入其它药物。如果利奈唑胺静脉注射需与其它药物合并应用，应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用。尤其应注意，利奈唑胺静脉注射剂与下列药物通过 Y 型接口联合给药时，可导致物理性质不配伍。这些药物包括：二性霉素 B、盐酸氯丙嗪、安定、喷他脒异硫代硫酸盐、红霉素乳糖酸酯、苯妥英钠和甲氯苄啶-磺胺甲基异噁唑。此外，利奈唑胺静脉注射液与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。

如果同一静脉通路用于几个药物依次给药，在应用利奈唑胺静脉注射液前及使用后，须输注与利奈唑胺静脉注射剂和其它药物可配伍的溶液（见‘可配伍静脉注射液、）。

可配伍的静脉注射液

5% 葡萄糖注射液，USP

0.9% 氯化钠注射液，USP

乳酸林格氏液，USP

在使用时方可拆除输液液袋的外包装袋。在室温下贮藏，避免冷冻。利奈唑胺静脉注射液可呈黄色，且随着时间延长可加深，但对药物的含量无不良影响。

禁忌

本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。

单胺氧化酶抑制剂 正在使用任何能抑制单胺氧化酶抑制剂 A 或 B 的药物（如：苯乙肼、异卡波肼）的患者，或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。

引起血压升高的潜在相互作用。

除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测，否则利奈唑胺不应用于存在以下潜在临床状况或同时使用以下类型药物的患者，高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、类癌、甲状腺机能亢进、双相抑郁、分裂情感性精神障碍或处于急性意识模糊状态的患者。

使用以下任何药物的患者，5—羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，5—羟色胺 5-HT1 受体激动剂（曲普坦类），直接或间接拟交感神经药物（（包括肾上腺素支气管扩张药、伪麻黄碱和去甲麻黄碱）、血管加压药（如：肾上腺素、去甲肾上腺素）、多巴胺类药物（如多巴胺、多巴酚丁胺）、哌替啶或丁螺环酮（见【注意事项】、【药物相互作用】）。

动物数据表明，利奈唑胺及其代谢产物可进入乳汁，因此使用本品治疗之前和期间应停止哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

与 5—羟色胺类药物潜在的相互作用。

除非密切观察患者 5—羟色胺综合征的体征和/或正在，否则利奈唑胺不应用于类癌综合征的患者和/或使用任何以下药物的患者；5—羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，5—羟色胺 5-HT1 受体激动剂（曲普坦类药物），哌替啶或丁螺环酮（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

注意事项

为减少耐药细菌的产生，并确保本品和其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应该仅用于治疗或预防已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病。

警告

• 在使用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症）。在已知的病例中，停用利奈唑胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。出现这些影响的风险似乎与疗程有关。使用利奈唑胺治疗的老年患者出现血恶液质的风险高于年轻患者，血小板减少在严重肾功能不全（无论是否正在接受透析）患者中更常见。

• 对应用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是那些用药超过两周，或用药前已有贫血、粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制，或合并应用可降低血红蛋白水平、抑制白细胞计数、对血小板计数或功能产生不良影响，能导致骨髓抑制的其他药物，患有严重肾功能不全的患者：接受 10-14 天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。只有在可以密切监测血红蛋白水平、白细胞计数和血小板计数的情况下这些患者才能使用利奈唑胺。

• 对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。 除非绝对有必要继续治疗，在此情况下应更频繁地监测血细胞计数并采取适当的处理策略。

• 此外建议，应每周监测接受利奈唑胺的患者的全血细胞计数（包括血红蛋白水平、血小板、白细胞总数和分类计数），不论其基线血细胞计数情况如何。

  在同情性使用研究中，利奈唑胺疗程超过最长推荐的 28 天时会增加严重贫血发生率，这些患者经查需要输血，上市后也有需要输血的贫血病例报告，更多病例出现在接受利奈唑胺治疗超过 28 天的患者中。

• 上市后曾报告过铁粒幼细胞贫血病例，在已知其发病时间的患者中，大多数患者的利奈唑胺疗程超过 28 天，大多数患者在停用利奈唑胺后，无论是否接受贫血治疗，都可以完全或部分康复。

• 在成年和未成年的狗和大鼠中，曾观察到发生骨髓抑制、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少、胸腺、淋巴结和脾脏的淋巴细胞减少（见【药理毒理】）。

• 在一项导管相关血液感染包括插管部位感染的研究中发现死亡率的不均衡。

• 一项利奈唑胺对比万古霉素/双氯西林/苯唑西林治疗血管内导管相关感染的重症患者的开放性研究中，发现两组死亡率的不均衡[利奈唑胺组死亡率为 78/363(21.5%),对照组为 58/363（16.0%）；比值比为 1.426.95% 可信区间为 0.970.2.098]。其因果关系未确定，病死率的不均衡主要发生于革兰阴性菌感染、革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染或基线未分离到病原菌的利奈唑胺组患者，在单纯革兰阳性菌感染的患者中未发现死亡率的不均衡，影响死亡率的主要因素为基线时的革兰阳性菌感染情况。

• 单纯革兰阳性菌感染的患者死亡率相似（比值比为 0.96：95% 置信区间：0.58-1.59）。但基线时合并其他病原体感染时利奈唑胺治疗组的死亡率明显更高（p = 0.0162）（比值比为 2.48：95% 置信区间：1.38-4.46），治疗期间以及停用研究药物后 7 天内死亡率最异常。利奈唑胺治疗组较多患者在研究期间感染革兰阴性菌病原体。并死于革兰阴性菌病原体引起的感染和多种微生物感染。因此，治疗复杂性皮肤和软组织感染时，只有在无替代治疗方案可用时，利奈唑胺才可应用于已知或疑似合并感染革兰阴性菌的患者，在这些情况下，必须同时开始革兰阴性菌治疗。

• 利奈唑胺未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。

抗生素相关腹泻和结肠炎

• 使用几乎所有抗菌药物（（包括利奈唑胺）时均有伪膜性结肠炎的报告。因此，如果在接受任何抗菌药物后患者出现腹泻，则应考虑伪膜性结肠炎诊断。如果疑诊或确诊患有抗生素相关性结肠炎，可能需要停用利奈唑胺，应采取适当的处理措施。

• 几乎所有抗菌药物（也包括斯沃）使用中都曾有抗生素相关腹泻和结肠炎（包括伪膜性结肠炎和难辨梭菌相关腹泻（COAD））的报道。严重程度可从轻度至致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致难辨梭菌的过度生长。

• 难辨梭菌产生 A 毒素和 B 毒素，与 CDAD 的发生有关，难辨梭菌的高量产毒株克导致发病率和死亡率升高，这类感染用抗生素治疗困难，有可能需要结肠切除，使用抗生素治疗的患者如果出现腹泻则必须要考虑 CDAD 的可能。

• 据报道，有时 CDAD 甚至有可能在使用抗菌药物后 2 月后才出现，故需要详细了解病史。

• 因此，如果患者在利奈唑胺治疗期间或之后出现严重腹泻，则应考虑该诊断。如果疑诊或确诊抗生素相关腹泻或 CDAD。可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的正在进行的抗菌药物治疗（包括利奈唑胺）并立即采取适当的治疗措施。根据临床指征，可适当补液，维持电解质平衡和补充蛋白质，给予针对难辨梭菌的抗生素治疗，并进行外科手术评估。在此情况下应禁用抑制肠蠕动的药物。

低血糖

• 在利奈唑胺上市后的应用中，使用利奈唑胺（可逆的，非选择性的单胺氧化酶抑制剂）同时接受胰岛素治疗或口服降糖药物的糖尿病患者有症状性低血糖的报告。一些单氧化酶抑制剂与接受胰岛素或降糖药物的糖尿病患者的低血糖发作有联系。虽然使用利奈唑胺与低血糖的因果关系并未建立。但是应警告糖尿病患者使用利奈唑胺时可能发生的低血糖反应。如果低血糖发生，应降低胰岛素或口服降糖药的剂量，或停止口服降糖药、胰岛素或利奈唑胺的治疗。

一般注意事项

乳酸性酸中毒

• 应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中，病人反复出现恶心和呕吐，患者在接受利奈唑胺时，如发生反复恶心和呕吐、腹痛、有原因不明的酸中毒、低碳酸血症或换气过度，需要立即进行临床检查。如果出现乳酸性酸中毒，应针对潜在风险权衡继续使用利奈唑胺的益处。

线粒体功能障碍

• 利奈唑胺可抑制线粒体蛋白合成，该抑制作用可能导致不良事件，如乳酸性酸中毒、贫血和神经病变（视神经病变和周围神经病变）；这些事件在使用药物超过 28 天的情况下较常见。

5-羟色胺综合征

• 利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），患者中有关于 5-羟色胺综合征的自发性报告（见【注意事项】中的药物相互作用）。因此，利奈唑胺禁止与 5-羟色胺类药物合用（参见【禁忌】）。

• 除非临床上合适并且密切监测患者是否出现 5-羟色胺综合征或恶性综合征样（MMS-like）反应的相关体征和/或症状，否则利奈唑胺不可用于类癌综合征和/或应用于以下药物的患者： 5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、 5-羟色胺 5-HT1 受体激动剂（曲普坦类）、哌替啶、安非他酮或丁螺环酮。

• 当临床上利奈唑胺需与 5-羟色胺类药物合用时，应密切观察患者是否出现 5-羟色胺综合征的症状和体征，如认知障碍、高热、反射亢进和共济失调，如果出现了上述体征或症状，医生应考虑停用其中 1 种药物或 2 种药物均停用。

• 在某些情况下，已接受 5-羟色胺类抗抑郁药或丁螺环酮的患者可能需要使用利奈唑胺紧急治疗。如果没有利奈唑胺替代药物可用且应用利奈唑胺的潜在益处大于 5-羟色胺综合征或 NMS-like 反应的风险，应立即停用 5-羟色胺类抗抑郁药并使用利奈唑胺，患者应接受两周（如使用氟西汀则为五周）监测或直到最后一剂利奈唑胺 24 小时后，以较早者为准，5-羟色胺综合征或 NMS-like 反应的症状包括高热、强直、肌痉挛、自主神经功能紊乱和精神状态改变（包括季度激越并发展为谵妄和昏迷）。

• 应当对患者的抗抑郁药停药症状进行监测。如果出现了上述体征或症状，医生应考虑停用其中一种药物或两种药物均停用；如果停用 5-羟色胺类药物，可出现停药症状（其相关的停药症状见该药物的说明书）。

周围神经病和视神经病变

• 在利奈唑胺治疗的患者中有周围神经病、视神经病变和视神经炎的报道，主要为了治疗时间超过 28 天的最长推荐疗程的患者。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于 28 天的患者中，有视力模糊的报道。

• 如患者出现视力损害的症状时，如：视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检查。对于所有长期（大于等于 3 个月）使用利奈唑胺的患者及报告有新视觉症状的患者，不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短，应当进行视觉功能监测。如发生周围神经病和视神经病，应进行用药与潜在风险的评价，以判断是否继续用药。

• 目前正在使用或最近使用过抗分枝杆菌药物治疗肺结核的患者，如果同时使用利奈唑胺出现神经病变的风险可能会增加。

*惊厥 *

• 在利奈唑胺治疗过程中有惊厥的报道。其中一些病例原有癫痫发作病史或有癫痫发作的危险因素。如果患者有癫痫病史，应告知医生。

单胺氧化酶抑制剂

• 利奈唑胺作为可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAQI）；但是，在抗菌治疗剂量下，其不会产生抗抑郁作用，从药物相互作用研究中和具有潜在疾病和/或正在合用可能有 MAO 抑制作用的药物的患者身上获得的利奈唑胺安全性数据非常有限、因此，在这些情况下不建议使用利奈唑胺，除非可以密切观察和监测患者。

*二重感染 *

• 尚未在临床试验中评估利奈唑胺治疗对正常菌群的影响。

• 抗生素的使用可能促使非敏感菌株的过度生长。例如，在临床试验期间，接受推荐剂量利奈唑胺的患者中，大约 3% 的患者出现了药物相关念珠菌病。在治疗中如出现二重感染，应采取适当的措施。

特殊人群

• 严重肾功能不全患者，仅在预期益处超过理论风险时才可使用本品，且在应用中需要对患者进行密切监测。

• 建议严重肝功能不全患者仅在认为益处超过理论风险时使用利奈唑胺。

• 尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合征和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者进行研究。

*耐药菌产生 *

• 在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时，处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处，且有增加耐药细菌产生的风险。

• 进食富含酪胺食物时使用。

• 应告知患者避免进食大量富含酪胺的食物。

患者用药信息

• 应被告知如下信息：

• 如果患者患有高血压病史，应告知医师；

• 当应使用利奈唑胺时，应避免食用大量酪胺含量高的食物及饮料。每餐摄入的酪胺量应低于 100 mg。酪胺含量高的食物包括那些通过储存、发酵、盐渍和烟熏来矫味而引起的蛋白质变性，例如陈年乳酪（每盎司含 0-15 mg 酪胺）；发酵过或风干的肉类（每盎司含 0.1-8 mg 酪胺）；泡菜（每 8 盎司含 8 mg 酪胺）；酱油（每一茶匙含 5 mg 酪胺）；生啤（每 12 盎司含 4 mg 酪胺）；红酒（每 8 盎司含 0-6 mg 酪胺）。如果长时间贮存或不适当的冷藏，任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加。

• 如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物，如抗感冒药物和缓解充血的药物时，应告知医师。

• 如果正在使用 5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂时，应告知医师。

• 出现视觉的改变时，应当通知医生。

• 如果患者有癫痫发作病史应当告知医生。

• 腹泻是抗生素导致的常见问题，通常随着抗生素停用而停止，有时在抗生素治疗开始后，患者可能发生水样便或血便（伴或不伴胃痉挛和发热），甚至有可能在停用抗生素后 2 月或超过 2 月后发生。如发生上述情况，患者应尽快与医生联系。

• 应告知患者抗菌药物包括利奈唑胺应仅用于治疗细菌感染，而不应当用于治疗病毒感染（如：感冒）。当利奈唑胺用于细菌感染时，患者应被告知在治疗过程的早期，虽然患者通常会感觉好转，仍应当按照医嘱准确服药。给药的疏漏或没有完成整个治疗过程，可能会：

  1. 降低当时的治疗效果且

  2. 增加细菌耐药发生的可能以及将来不能被利奈唑胺或其他抗菌药物治疗的可能。

药物相互作用（见【药物毒理】，【药物相互作用】）

• 单胺氧化酶抑制作用：利奈唑胺为一可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以，利奈唑胺与类肾上腺素能和 5-羟色胺类药物有潜在的相互作用。

• 肾上腺素能类药物：有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。类肾上腺素能类药物，如多巴胺或麻黄碱的起始剂量应减小，并逐步调整至可起理想药效的水平。

• 5-羟色胺类药物：在 I 期、II 期和 III 期的临床研究中，未见利奈唑胺与 5-羟色胺类药物合用引起 5-羟色胺综合征的报道。利奈唑胺合用 5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）有 5-羟色胺综合征的自发性报告。接受利奈唑胺治疗的患者如同时给予 5-羟色胺类药物应当按照【注意事项】中的要求严密监测。

• 强 CYP450 诱导剂：在一项健康志愿者中的研究。利福平和口服利奈唑胺合用导致利奈唑胺的 C_max降低 21%，AUC₀–₁₂降低 32%，这一相互作用的临床意义不明，其它肝酶诱导剂（如：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥），可能引起相似或稍轻的变化（见【药理毒理】、【药物相互作用】）。

• 药物与实验室检查的相互影响。

• 没有关于本品可干扰实验室检查的报道。

药理作用

利奈唑胺属于新一类的合成抗生素-唑烷酮类抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此利奈唑胺与其他类别的抗菌药物间不太可能具有交叉耐药性。

利奈唑胺与细菌 50 S 亚基的 23 S 核糖体 RNA 上的位点结合，从而阻止形成功能性 70 S 始动复合物，后者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。时间－杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。

在临床研究中，6 例感染屎肠球菌的患者中发生了对利奈唑胺的耐药(4 例利奈唑胺的用药剂量为 200 mg/12 h，低于推荐剂量；2 例为 600 mg/12 h)。

在一项同情性应用项目中，8 例屎肠球菌感染患者和 1 例粪肠球菌感染患者中，发生了对利奈唑胺的耐药。所有患者均带有未移除的假体装置或未引流的脓肿。在体外，利奈唑胺耐药的发生率为 1 × 10–9 到 1 × 10–11。

体外研究显示 23SrRNA 的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中，对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药的报告曾有发表。在一项报告中，有万古霉素与利奈唑胺耐药的屎肠球菌医院内传播的情况。另有一项在利奈唑胺的临床用药过程中发生了(甲氧西林耐药)金黄色葡萄球菌耐药的报告。

这些微生物对利奈唑胺的耐药与其 23SrRNA 中的点突变(2576 位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代)有关。当在医院中发现对抗生素耐药的微生物时，加强感染控制十分重要。未见链球菌对利奈唑胺耐药的报告，包括肺炎链球菌。

体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南-西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关。

体外试验和临床应用结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：

需氧的和兼性的革兰阳性致病菌：

屎肠球菌(仅指万古霉素耐药的菌株)。

金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的菌株)。

无乳链球菌。

肺炎链球菌。

化脓性链球菌。

下列菌株中至少 90% 的菌株体外最低抑菌浓度(MIC)低于或等于利奈唑胺的敏感范围，该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。

需氧的和兼性的革兰阳性致病菌。

粪肠球菌(包括万古霉素耐药的菌株)。

屎肠球菌(万古霉素敏感的菌株)。

表皮葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的菌株)。

溶血葡萄球菌。

草绿色链球菌。

需氧的和兼性的革兰阴性致病菌。

多杀巴斯德菌

药代动力学

以下数据来自文献。成人单次或多次口服和静注利奈唑胺后的平均药代动力学参数见表 11。利奈唑胺 600 mg，每 12 小时口服一次达稳态后，利奈唑胺的血浆浓度见图 1。

表 11 成年人利奈唑胺的药代动力学参数平均值(标准差)

单剂量的 AUC＝AUC₀－∞；多剂量的 AUC＝AUC₀–_T

数据由 375 mg 归一化而来

数据由 625 mg 归一化而来，静脉给药为在 30 分钟内输注

C_max＝最大血浆浓度；C_min＝最低血浆浓度；T_max＝达峰时间

AUC＝药时曲线下的面积；t₁/₂＝消除半衰期；CL＝系统消除率

吸收

口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约 1－2 小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为 100%。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。

利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从 1.5 小时延迟至 2.2 小时，峰浓度约下降 17%。然而总的暴露量指标 AUC0－∞值在两种情况下是相似的。

分布：动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为 31% 且为非浓度依赖性。在健康志愿者中，稳态时利奈唑胺的分布容积平均为 40－50L。

在研究利奈唑胺多次给药的Ⅰ期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为 1.2 比 1；在汗液与血浆中的比率为 0.55 比 1。

代谢：利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物(A)和羟乙基氨基乙酸代谢物(B)。在体外，推测代谢产物 A 是通过一个酶途径形成，而代谢产物 B 通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶 P450 介导。但是，利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。

排泄：非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65%。稳态时，约有 30% 的药物以利奈唑胺的形式、40% 以代谢产物 B 的形式、10% 以代谢产物 A 的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低(平均为 40 ml/分钟)，提示有肾小管网的重吸收。事实上,粪便中无利奈唑胺，大约有 6% 和 3% 的药物分别以代谢产物 B 和 A 的形式出现在粪便中。

随着利奈唑胺剂量的增加，可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除，表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而，清除率的变化很小，不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。

特殊人群

老年人：利奈唑胺的药物代谢动力学性质在老年患者( ≥ 65 岁)中无显著改变。所以，在老年患者中无需剂量调整。

儿童：在刚出生至 17 岁的儿童患者(含早产儿及足月出生的新生儿)、12-17 岁的健康青少年以及出生后 1 周至 12 岁的儿童患者中都进行了利奈唑胺单剂量静脉给药的药代动力学研究。表 12 对受试的儿童患者及健康成人志愿者单剂量静脉给药后利奈唑胺的药代动力学参数进行了小结。

与儿童患者的年龄无关，利奈唑胺的 Cmax 和分布容积(Vss)在各年龄层的儿童患者中相似。然而，利奈唑胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿，年龄最小的儿童组(即出生一周后至 11 岁)，其清除速率最快，导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量(AUC)降低和半衰期缩短。随着儿童患者年龄的增加，利奈唑胺的清除率逐渐降低。青少年患者的清除率与成年人的相似。与成年人相比，清除率与全身药物暴露量(AUC)在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异。

新生儿至 11 岁的儿童患者每 8 小时给药一次的日平均 AUC 值与青少年和成年患者每 12 小时给药一次的日平均 AUC 值相似。因而，11 岁及小于 11 岁儿童患者的给药剂量应为 10 mg/kg，每 8 小时一次。12 岁及其以上的儿童患者给药剂量为 600 mg 每 12 小时一次(见【用法用量】)。

表 12.单剂量 10 mg/kg 静脉输注或 600 mg 利奈唑胺后，儿童与成年患者的药代动力学参数(平均值:(CV%);[最小值与最大值])

AUC＝单剂量 AUC₀－_∞；

**本组数据中，早产儿的定义为出生时小于 34 孕周(只有一例早产儿童患者在出生后的 1 周至 28 天入选)；

*本组数据中，足月儿的定义为出生时大于等于 34 孕周；

†剂量为 10 mg/kg

‡剂量为 600 mg 或 10 mg/kg，最多用至 600 mg;

§剂量归一化为 600 mg

C_max＝最大血浆浓度；V_ss = 分布容积；AUC＝药时曲线下的面积；t₁/₂＝表观消除半衰期；CL＝按体重归一化的系统消除率.

性别：女性与男性相比，利奈唑胺分布容积较小。女性的血浆浓度高于男性，部分由体重差异引起。口服给药 600 mg 后，女性的平均清除率约较男性低 38%。然而，平均表观清除速率常数和半衰期未见明显的性别差异。因此，女性的药物暴露量不会明显地超过已知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。

肾功能不全：不同程度的肾功能不全患者，其原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。肾功能不全患者，二种主要代谢产物可能产生蓄积，且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加(见表 13)。尚未在严重肾功能不全患者中，对上述两种代谢产物蓄积的临床意义进行研究。无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者应权衡应用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除。尚没有腹膜透析影响利奈唑胺药代动力学特性的资料。利奈唑胺给药后 3 小时开始透析，在大约 3 小时的透析期内约 30% 的药物剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。

表 13 不同程度肾功能不全的患者以 600 mg 利奈唑胺单剂量口服，利奈唑胺及其代谢产物 A 和 B 的 AUC 和消除半衰期平均值(标准差)

在两次血透之间，NA＝不适用

肝功能不全：对 7 位轻至中度肝功能不全患者(Child-Pugh 分级 A 或 B)的研究表明，利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料，无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价利奈唑胺的药代动力学特性。

毒理研究

在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关，动物研究中表现为骨髓细胞减少/血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。

胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失。总之，淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。

口服给予大鼠利奈唑胺连续 6 个月，80 mg/kg/天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性；该剂量组在 3 个月中期尸检时也发现 1 只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。

在给药 6 个月后，2 只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变，但由于该异常发现为急性改变，且分布不对称，因此其与药物的直接相关性尚不明确。

显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似，可能是常见的背景性改变的加剧。

上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复，但是是可逆的。

致癌性、遗传毒性、生殖毒性

致癌性

未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。

遗传毒性

利奈唑胺对基因突变试验(Ames 细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验)、体外非常规 DNA 合成(UDS)试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。

生殖毒性

利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性大鼠以 ≥ 50 mg/kg/天的剂量给药时(根据 AUC 推算，该剂量相当于或大于人类的给药剂量)，能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为。

对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体，并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。狗中未见相似的附睾变化。

未成年雄性大鼠在它们性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺(50 mg/kg/天，从出生的第 7－36 天；100 mg/kg/天从出生的 37～55 天，按平均的 AUC 推算，相当于人类 3 个月至 11 岁的儿童给药剂量的 1.7 倍)，发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。

在对受孕和新生儿早期(相当于受孕第 6 天至产后第 5 天)、新生儿期(产后 5 至 21 天)、或未成年期(产后 22 天至 35 天)的药物暴露观察中，未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生 22 天至 35 天给药，观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。

妊娠

致畸作用，妊娠分类 C：根据 AUC 推算，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的 6.5 倍(小鼠)、或相当(大鼠)或 0.06 倍(家兔)时，未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性(见非致畸作用)。在妊娠妇女中尚未进行充分的和严格对照的研究。仅在用药益处大于对胎儿潜在的风险时，利奈唑胺才能用于妊娠妇女。

非致畸作用

在小鼠中，仅在导致母体毒性(临床症状和体重增量降低)的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为 450 mg/kg/天(根据 AUC 推算，相当于估测的人体暴露水平的 6.5 倍)时，可见着床后胚胎死亡增加，包括整窝丢失、胎仔体重降低、肋软骨融合的发生率增加。

在大鼠中，在剂量为 15 和 50 mg/kg/天(根据 AUC 推算，暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的 0.22 倍)时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低，后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为 50 mg/kg/天时，可见轻微母体毒性，表现为体重增量减少。

在家兔中，只有在给药剂量为 15 mg/kg/天(按 AUC 推算，相当于估测的人体暴露量的 0.06 倍)、出现母体毒性时(出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低)，才出现胎仔体重降低。

在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以 50 mg/kg/d(以 AUC 计算，相当于人用剂量)，产后 1－4 天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配，可见未着床胚胎数的增加。

哺乳期妇女

利奈唑胺及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。因为很多药物可经人乳汁分泌，因此哺乳期妇女服用利奈唑胺时应慎重。

上市许可持有人

正大天晴药业集团股份有限公司

生产企业

正大天晴药业集团股份有限公司